Пілотне дослідження анксіолітичного препарату Лодиксем у пацієнтів з гостро декомпенсованою серцевою недостатністю

Тривожні розлади нерідко супроводжують перебіг серцево-судинних захворювань і стають дедалі вираженішими за мірою їхнього прогресування. Тривога також є частим супутником пацієнтів із серцевою недостатністю (СН). У недавньому метааналізі 38 досліджень K. Easton і співавт. (2015) підрахували, що 32% пацієнтів із СН відчувають підвищений рівень тривожності, а 13% пацієнтів відповідають критеріям тривожного розладу. На більш пізніх стадіях СН поширеність тривоги збільшується. Тривожний розлад діагностують приблизно у 20% пацієнтів із декомпенсованою СН, які для підтримки функції лівого шлуночка потребують імплантації допоміжних пристроїв [5, 6].

Ключові слова: тривожні розлади, серцева недостатність, емоксипін.

На підставі даних стандартизованого анкетування пацієнтів із гостро декомпенсованою СН (ГДСН) було продемонстровано, що більшості таких хворих притаманна так звана ситуативна тривога, рівень якої є дещо вищим у жінок [8].

Після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС) у 20-30% пацієнтів спостерігається підвищений рівень тривожності. Хоча тривога після ГКС може бути коротко­часною, приблизно в половині випадків її тривалість сягає 1 року [1]. Подібні показники розповсюдженості тривоги мають місце в пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС), які очікують на операцію аорто­коронарного шунтування. У цій популяції 25% пацієнтів мають підвищений рівень тривоги перед втручанням [3].

Наразі існує достатньо даних про те, що тривога не тільки погіршує якість життя таких пацієнтів, а й відіграє самостійну пато­фізіологічну роль, активуючи симпатичну ланку автономної нервової системи, низькоінтенсивне системне запалення, ендотеліальну дисфункцію, агрегацію тромбоцитів [2-5]. Своєю чергою, зазначені зміни чинять негативний вплив на перебіг серцево-­судинної патології, в тому числі СН [6, 7].

Вплив тривоги в пацієнтів із СН на зростання смертності від серцево-­судинних подій було встановлено на підставі даних 4 проспективних досліджень [10-13]. Подібна закономірність простежується також у хворих на ІХС. Зокрема, в недавньому мета­аналізі 44 досліджень було показано, що в осіб з ІХС тривожність призводить до істотного зростання кардіо­васкулярної смертності (Celano C. M. et al., 2015).

Отже, корекція тривоги має бути важливою складовою лікування пацієнтів ізсерцево-судинною патологією. Проте відкритим залишається питання: чи має якийсь занксіолітиків певні переваги саме впацієнтів кардіологічного профілю?

Нашу увагу привернула внутрішньовенна форма анксіолітичного (протитривожного) препарату ­Лодиксем з її перевагою над традиційно застосовуваними пероральними анксіолітиками щодо швидкості настання терапевтичної дії. Діюча речовина ­Лодиксему – етилметилгідроксипіридину сукцинат, який у розчині дисоціює на емоксипін й аніонну форму бурштинової кислоти [9]. Емоксипін – синтезована речовина; фундаментальний механізм його дії – інактивація вільних радикалів, наслідками чого є пригнічення перекисного окислення ліпідів, яке реалізується в доведеній універсальній мембранопротекторній дії [10, 11].

Натомість сукцинат – природна речовина, що є проміжним продуктом i регулятором тканинного дихання в мітохонд­ріях [11, 12]. Існують дані, що введення екзогенного сукцинату покращує роботу мітохондрій в умовах гіпоксії, а отже, й енергетичний обмін у клітинах [11, 13]. Емоксипін у такому поєднанні, ймовірно, відіграє ключову роль, оскільки доведена його здатність (за рахунок мембранопротекторної дії) покращувати роботу низки мембрано­сполучених регуляторних молекулярних сполук, як-от аденілатциклаза, фосфодіестераза, рецептори γ-аміномасляної кислоти, ацетил­холінестераза [14]. Роль двох останніх є однією з ключових у регуляції процесів нейро­трансмісії в головному мозку [15, 16].

Варто зауважити, що, хоча емоксипін наразі класифікований яканксіо­літик (рубрика N05B), існує низка публікацій щодо його терапевтичної ефективності вкардіологічних пацієнтів [17-20].

Зважаючи на вищенаведене, метою нашого пілотного дослідження стало вивчення впливу ­Лодиксему на рівень тривоги, а також супутня оцінка динаміки на тлі його прийому ключових патофізіологічних параметрів, тісно сполучених із клінічним перебігом СН (частота серцевих скорочень – ЧСС, артеріальний тиск – АТ, швидкість клубочкової фільтрації – ШКФ, вазодилататорна функція ендотелію).

Клінічна характеристика пацієнтів і методи обстеження

Обстежено 40 хворих віком від 40 до 75 років, госпіталізованих із приводу ГДСН до відділення серцевої недостатності ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України». Пацієнти були розподілені на 2 групи по 20 осіб, зіставних за віком, статтю, етіологією СН, часткою хворих із перенесеним інфарктом міокарда (ІМ) та фібриляцією передсердь, фракцією викиду лівого шлуночка, ШКФ, часткою пацієнтів із коморбідними станами (цукровий діабет, хронічне обструктивне захворювання легень, анемія), а також за магнітудою потік-залежної (ендотелій-залежної) вазо­дилататорної відповіді (табл. 1).

Пацієнтам 1-ї групи (активного втручання) до стандартної фармакотерапії з 2-ї доби додавали Лодиксем (500 мг внут­рішньовенно інфузійно вранці та 200 мг внутрішньом’язово ввечері); натомість хворі 2-ї групи (порівняння) отримували лише стандартну фармакотерапію.

Тривалість уведення Лодиксему в усіх пацієнтів була фіксованою та становила 8 діб. До початку дослідження та через 8 діб дані пацієнтів обох груп, як-от ЧСС, АТ, ШКФ, рівень тривожності в балах за загальноприйнятою госпітальною шкалою HADS і магнітуда потік-залежної (ендотелій-залежної) вазо­дилатації (ЕЗВД) плечової артерії, реєстрували та вносили до бази даних. ЕЗВД оцінювали за допомогою стандартної манжеткової проби в модифікації Celemaier-Sorensen.

Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за допомогою пакета програм SPSS.

Результати та обговорення

Стандартизоване анкетування пацієнтів за шкалою HADS, здійснене в 1-шу добу після їх потрапляння до стаціонару, не ­продемонструвало відмінностей у сумі балів за шкалою тривоги між 1-ю та 2-ю групами – 8 (7, 10) та 8 (6, 10); р=0,262. Зазначена сума балів свідчить про наявність субклінічної тривожності.

Через 8 діб клініко-гемодинамічний стан пацієнтів обох груп загалом був стабілізований, причому середні добові дози внутрішньо­венного петльового діуретика, за допомогою котрого було досягнуто вищезазначеного ефекту, в обох групах достовірно не відрізнялися, чому відповідала ідентична втрата маси тіла в обох групах. Між пацієнтами 1-ї та 2-ї груп наприкінці спостереження також не виявлено достовірної різниці за значеннями ЧСС та АТ, але зменшення задишки за шкалою Лікерта виявилося вираженішим у групі ­Лодиксему (табл. 2).

Наприкінці лікування вгрупі прийому ­Лодиксему спостерігалися суттєво нижчі значення балів тривоги зашкалою HADS навідміну від хворих групи порівняння, вяких динаміка зазначеного показника була відсутня (рис.1). У пацієнтів, які отримували ­Лодиксем, після лікування спостерігали достовірно більшу магнітуду ендотелій-­залежної вазодилататорної відповіді (рис.2) тадостовірно вищу ШКФ.

Проведене дослідження підтвердило вихідну гіпотезу про те, що парентеральне введення етилметилгідроксипіридину сукцинату (­Лодиксем) дозою 700 мг/добу може значущо зменшувати тривожні прояви в пацієнтів, госпіталізованих із приводу ГДСН.

Слід зазначити, що здатність емоксипіну сукцинату зменшувати тривожну симптоматику була виявлена ще на етапі доклінічного вивчення, а згодом підтверджена в низці клінічних випробувань. Зокрема, клінічно значущий анксіолітичний ефект препарату спостерігали в пацієнтів з артеріальною гіпертензією [21].

Важливою перевагою емоксипіну сукцинату як анксіолітичного засобу є сприятливий профіль безпеки, що вигідно відрізняє його від бензодіазепінів. Лікарям добре відомо, що останні часто спричиняють надмірну седацію. Емоксипіну сукцинат діє на ГАМК-залежні процеси максимально фізіо­логічним способом (через мембранопротекцію), а не шляхом жорсткої хімічної конформаційної перебудови ГАМК-А-­рецепторів, як це відбувається під впливом бензодіазепінів [22]. Завдяки своєму унікальному механізму дії емоксипіну сукцинат не тільки зменшує тривогу, а й поліпшує настрій і загальне самопочуття пацієнтів. Так, у пацієнтів з артеріальною гіпертензією було відзначено рівномірне зменшення як тривожної, так і депресивної симптоматики [21].

Водночас у проведеному нами дослідженні було отримано результати, що виходять за рамки анксіолітичного ефекту емоксипіну сукцинату та здаються перспективними з клінічного погляду. Йдеться про достовірне зростання ендотелій-залежної вазодилататорної відповіді та про збереження (на відміну від групи порівняння) вихідної ШКФ на тлі активної ді­уретичної терапії. Тобто емоксипіну сукцинат зменшував прояви дисфункції ендотелію, що має важливе клінічне значення.

Дисфункція ендотелію притаманна синд­рому СН, системному атеросклерозу та його клінічно значущим локальним проявам (ІХС, цереброваскулярні розлади, обструктивна хвороба периферичних артерій) і характеризується порушенням балансу в бік ­синтезу вазоконстрикторних, протромбогенних і прозапальних чинників. Результатом цих змін є обмеження можливостей регуляції кровотоку, зростання ризику внутрішньо­судинного тромбозу, а також активізація судинного запалення, що відіграє важливу роль у формуванні атеросклеротичної бляшки [33-35].

Саме ендотелій є головною мішенню для патогенного впливу провідних факторів кардіоваскулярного ризику, таких як куріння, дисліпідемія, цук­ровий діабет. Зумовлені ними ушкодження ендотелію й, відповідно, його дисфункція є пато­генетичною основою розвитку атеро­склерозу різних локалізацій і клінічних проявів останнього у вигляді стено­кардії, ІМ, церебро­ішемічних розладів і мозкового інсульту, переміжної кульгавості [35-37].

Незалежно від маніфестації клінічних проявів атеросклерозу (коронарні, периферичні чи церебральні судини) феномен ендотеліальної дисфункції має системний характер. Інформацію про функціональний стан ендотелію можна отримати за допомогою визначення циркулюючих у крові маркерів його активації або ушкодження (наприклад, Е-селектин, фактор ­Віллебранда, ендотелін‑1, клітини – попередники ендотеліоцитів, мікрочастинки ендотеліоцитів та ін.) [38].

Разом із тим основними залишаються підходи, що оцінюють (ультросонографія чи плетизмографія) ступінь дилатації великої артерії (зазвичай плечової) у відповідь на введення ацетилхоліну чи на тимчасове її перетискання (проба з реактивною гіперемією – РГ; за іншою термінологією – проба з ЕЗВД). Остання розглядається як золотий стандарт неінвазивної оцінки ендотеліальної функції.

Між вираженістю дисфункції ендотелію та ризиком виникнення низки серцево-­судинних ускладнень існує пряма залежність. Зокрема, показано, що ступінь порушення ендотеліальної функції за даними проби з РГ прямо корелює з ризиком несприятливого результату при гострому ІМ, а також зі смертністю пацієнтів із хронічною СН [39].

У нашому досліджені застосування емоксипіну сукцинату супроводжувалося суттєвим зростанням ендотелій-залежної вазодилататорної відповіді. Це свідчить про позитивний вплив препарату на функцію ендотелію та дає змогу ­розраховувати на зниження ризику серцево-судинних ускладнень у майбутньому.

Емоксипіну сукцинат може впливати на функцію ендотелію кількома шляхами. По-перше, він є потужним антиоксидантом, а окислювальний стрес є одним із ключових механізмів розвитку ендотеліальної дисфункції. По-друге, ­Лодиксем може покращувати стан ендотелію через зменшення тривожної симптоматики. Встановлено, що тривога та тривожні розлади пов’язані з патологічними змінами функціонального стану ендотелію судин [25-30]. У літературі вже є певні дані про здатність емоксипіну сукцинату зменшувати прояви ендотеліальної дисфункції [31, 32].

Своєю чергою, покращення функції ендотелію й, відповідно, мозкового кровотоку теоретично може сприяти прискоренню ­зменшення тривоги. Робоча схема, в якій наведено механізми потенційних терапевтичних ефектів емоксипіну сукцинату (­Лодиксем) при СН, представлена на рисунку 3.

Проведене дослідження показало,що в пацієнтів із ГДСН парентеральне призначення ­Лодиксему здатне чинити швидку анксіолітичну дію, поєднану зпевними сприятливими змінами судинної регуляції,що потребує подальших досліджень. Останнє стосується й оцінки терапевтичного впливу сукцинату якскладового компонента цього препарату наміокардіальну функцію втаких пацієнтів, щодо чого наразі є обнадійливі повідомлення [18, 20].

Автори:

Л.Г. Воронков, д.м.н., професор, Л.П. Паращенюк, Г.Є. Дудник, ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ