Кардиопротекторный эффект донатора оксида азота у пациентов с артериальной гипертензией

Резюме: Последнее десятилетие ознаменовалось интенсивным развитием фундаментальных и клинических исследований роли сосудистого эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Сегодня внимание исследователей приковано к изучению роли дисфункции эндотелия (ДЭ) в патогенезе ССЗ, а также к поиску способов ее эффективной коррекции.

В статье приводятся данные международных и украинских публикаций о возможном кардиопротекторном эффекте донатора оксида азота у пациентов с артериальной гипертензией.

Статья. Последнее десятилетие ознаменовалось интенсивным развитием фундаментальных и клинических исследований роли сосудистого эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Сегодня внимание исследователей приковано к изучению роли дисфункции эндотелия (ДЭ) в патогенезе ССЗ, а также к поиску способов ее эффективной коррекции.

Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии (АГ)

Впервые термин «эндотелий» был предложен швейцарским патоморфологом Вильгельмом Гисом в 1865 г.; он был введен как дополнительный к термину «эпителий». Вильгельм Гис термином «эндотелий» обозначил эпителий, развившийся из среднего зародышевого листа. Французский анатом и эмбриолог Луи-Антуан Ранвье отметил, что под термином «эндотелий» следует определять любой однослойный плоский эпителий (независимо от его происхождения). Такая трактовка этого термина сохранялась до 30-х годов XX века: им обозначали слой клеток, покрывающий внутреннюю поверхность сердца, кровеносных, лимфатических сосудов, серозных, синовиальных и мозговых оболочек, задней камеры глаза, респираторных путей [1].

Согласно современным представлениям, эндотелий представляет собой клеточный барьер, обеспечивающий одновременно раздельную, транспортную и обменную функции между главными компартментами тела человека – кровью и межклеточной жидкостью тканей, который также является аутокринным, паракринным, эндокринным органом с многочисленными регуляторными функциями. Эндотелий принимает участие в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови к сосудистой стенке, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществлении барьерной функции. Последняя характеризуется поддержанием баланса между вазодилатацией и вазоконстрикцией, взаимодействием между факторами роста тканей и факторами, влияющими на воспалительные процессы и определяющими взаимодействие анти- и прооксидантной, а также анти- и протромботических систем. Следовательно, функциональное состояние эндотелия является одним из ключевых факторов, влияющих на течение атеросклеротического поражения сосудистого русла.

ДЭ представляет собой прежде всего дисбаланс между продукцией вазодилататорных, ангиопротекторных, антипролиферативных факторов, с одной стороны (простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора), а также вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А, ингибитор тканевого активатора плазминогена) [2]. Сегодня ДЭ рассматривают как ключевой момент в патогенезе атеросклероза. Нарушение вазодилатационной активности периферических сосудов является одним из многочисленных проявлений ДЭ, резко снижающейся у больных АГ, вплоть до развития вазоконстрикторных реакций, что впоследствии влечет за собой неадекватный ответ сосудистого русла и способствует устойчивому повышению артериального давления (АД). Последний фактор приводит к поражению органов-мишеней и сопровождается развитием осложнений, конечными точками которых являются гипертрофия левого желудочка, инсульт, инфаркт миокарда, хроническая почечная недостаточность и т. д. Следовательно, ДЭ и АГ тесно связаны между собой и развиваются параллельно, поэтому только лишь снижение уровня АД без коррекции ДЭ при лечении АГ не может считаться успешно решенной клинической задачей.

Роль оксида азота (NO) в патогенезе АГ

Среди биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, самое важное – NO, который на сегодняшний день является наиболее исследуемой молекулой, вовлеченной в патогенез ССЗ [3]. В 1980 г. R. F.Fuchgott и J. V. Zawadski впервые продемонстрировали, что только в случае наличия эндотелиальных клеток увеличение дозы ацетилхолина повлекло за собой релаксацию сосуда, подвергшегося предшествующей констрикции под влиянием норадреналина, в то время как при отсутствии эндотелиальных клеток наблюдалась либо вазоконстрикция, либо отсутствие релаксации [4]. Это обусловило открытие эндотелийрелаксирующего фактора, который позже был идентифицирован как NO [5]. Сегодня известно, что NO служит не только в качестве мощного вазодилататора; в то же время он тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая таким образом сосудистую стенку от патологической перестройки, т. е. в нормальных физиологических условиях NO является антиатерогенным фактором.

При различных ССЗ способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы, в т. ч. NO, снижается, что ассоциировано с разными причинами: нарушением экспрессии и транскрипции NO-синтазы, ускоренным метаболизмом NO, снижением доступности запасов L-аргинина, предшественника NO (или комбинацией этих факторов). Одновременно увеличивается образование сосудосужающих факторов и формируется ДЭ. При дефиците NO происходят как ослабление вазодилатации, так и запускание процессов ремоделирования сосудистой стенки, адгезии, агрегации тромбоцитов/моноцитов. Следовательно, инициируются атерогенные процессы, поэтому дефицит NO становится проатерогенным фактором.

Сосудистое старение и артериальная жесткость

В последнее время особый интерес научного мира прикован к проблеме артериальной жесткости (артериосклерозу) при ССЗ. Первыми предпосылками, которые обусловили интерес исследователей к артериальной жесткости, стали исследования, продемонстрировавшие, что наличие факторов риска ССЗ не объясняет развитие кардиоваскулярных событий у молодых лиц. В ходе исследования 542 тыс. пациентов с первичным инфарктом миокарда без предшествующих ССЗ у 14% испытуемых не выявлено ни одного из 5 регистрируемых традиционных факторов риска, при этом смертность в группе составила 15% [6]. В 2008 г. P.M. Nilsson создал концепцию синдрома раннего сосудистого старения (Early Vascular Aging Syndrome, EVA) – преждевременного и ускоренного развития структурных и функциональных возрастных изменений в сосудах [7]. Согласно литературным данным, повышение сосудистой жесткости и ДЭ играют одну из ключевых ролей в развитии EVA-синдрома [8].

Общий пусковой фактор развития патологических процессов в сосудистой стенке – ДЭ, при которой наблюдается нарушенный баланс медиаторов вазодилатации (NO) и вазоконстрикции (эндотелин 1), вследствие чего и повышается сосудистый тонус [9]. На ранних этапах повышение сосудистого тонуса носит исключительно функциональный характер, что приводит к увеличению периферического сосудистого сопротивления в артериях мышечного типа, а это, в свою очередь, обусловливает развитие АГ [10]. Длительное существование ДЭ и повышенного тонуса артерий приводит к гипертрофии и гиперплазии гладкомышечных клеток сосудистой стенки, активации синтеза соединительнотканного матрикса, утолщению медии артерий, что является причиной нарушения эластических свойств сосудов [11]. Следовательно, фармакотерапия ДЭ может замедлить патологическое старение сосудов и задержать или предотвратить дальнейшие сердечно-сосудистые катастрофы. L-аргинин как предшественник NO играет важную роль в коррекции ДЭ и сдерживании сосудистого старения человека [12].

Кардиопротекторная роль L-аргинина

На современном этапе считается, что лечебно-профилактические мероприятия, направленные на снижение риска осложнений при ССЗ, могут быть эффективны в уменьшении выраженности ДЭ. С улучшением функционального состояния эндотелия связывают клинические эффекты многих классов лекарственных средств, а также коррекцию факторов риска ССЗ и оптимизацию образа жизни. Учитывая, что основным патофизиологическим механизмом в случае АГ является ДЭ и снижение биодоступности NO, введение дополнительного субстрата для усиления продукции NO может предоставить дополнительные преимущества в органопротекции при АГ.

Биосинтез NO происходит под действием фермента NO-синтазы из левовращающего изомера аргинина – L-аргинина, который, в отличие от правовращающего D-изомера, является физиологически активным (рис.) [13, 14]. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали благоприятное влияние L-аргинина на продукцию NO, а также на функцию эндотелия как при краткосрочном, так и при длительном применении. По результатам ряда клинических исследований, введение L-аргинина улучшало эндотелийзависимую вазодилатацию в случае гиперхолестеринемии и атеросклероза [15, 16]. В исследовании Л. А. Мищенко (2021) определено, что добавление L-аргинина пациентам с АГ на этапе выбора антигипертензивной терапии может способствовать улучшению функции эндотелия, мозгового и почечного кровотока, восстановлению цереброваскулярной реактивности, уменьшению сосудистого тонуса, а также микроальбуминурии [17]. Метаанализ 13 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), посвященных влиянию L-аргинина на липидный профиль и маркеры воспаления, убедительно продемонстрировал способность этой молекулы значительно снижать уровень триглицеридов и АД [18]. В исследовании W.H. Yin и соавт. (2016) у 31 пациента со стабильной ишемической болезнью сердца на фоне перорального приема L-аргинина в течение 4 нед установлено улучшение эндотелиальной функции и снижение окисления [19]. Результаты недавнего исследования определили, что внутривенное применение 4,2% раствора L-аргинина гидрохлорида в сочетании с пероральным приемом L-аргинина аспартата в комплексном лечении хронической ишемии нижних конечностей на фоне атеросклероза сосудов оказывает заметный положительный клинический эффект [20]. Проспективное двойное слепое РКИ установило значительное улучшение поток-опосредованной дилатации (с 1,7±3,4 до 5,9±5,4; р=0,008) у 18 пациентов с эссенциальной гипертензией на фоне приема 6 г/сут L-аргинина [21]. Первое исследование описания гемодинамических механизмов гипотензивного эффекта L-аргинина проведено в плацебо-контролируемом перекрестном РКИ S.G. West и соавт. (2005), результаты которого продемонстрировали, что при применении 12 г/сут L-аргинина у пациентов уменьшился сердечный выброс (на 0,4 л/мин), диастолическое АД (на 1,9 мм рт. ст.), уровень гомоцистеина в плазме (на 2,0 мкмоль/л) и увеличился период напряжения желудочков (на 34 мс) [22].

Фармацевтический рынок Украины предлагает препараты производства фармацевтической компании «Юрия-Фарм»: Тивортин^® – раствор для инфузий, во флаконе по 100 и по 200 мл (100 мл содержат 4,2 г аргинина гидрохлорида) и Тивортин^® аспартат – раствор для перорального использования, во флаконах по 100 и 200 мл (5 мл раствора содержат 1 г L-аргинина аспартата).

Тивортин^® – левовращающий донатор NO с доказанной клинической эффективностью для защиты органов-мишеней. L-аргинин – незаменимый субстрат для синтеза NO, являющийся физиологическим ангиопротектором и физиологическим вазодилататором. Благодаря нормализации функции эндотелия L-аргинин способствует защите органов-мишеней при АГ. Сырье для Тивортина производится на японском заводе и имеет растительное происхождение. По результатам исследования Z. Bahadoran и соавт. (2016) был сделан вывод, что L-аргинин растительного происхождения может предотвращать развитие ССЗ (в отличие от L-аргинина животного происхождения, который может являться предиктором их развития) [21].

Способ применения:

• Тивортин^® вводят внутривенно капельно со скоростью 10 капель/мин в первые 10-15 мин, далее скорость введения можно увеличить до 30 капель/мин;
• суточная доза препарата – 100 мл раствора, может быть увеличена до 200 мл.

Курс терапии:

• 1-й этап: 10 дней внутривенно капельно Тивортин^® 4,2% раствор для инфузии 100 мл 1-2 р/сут;
• 2-й этап: Тивортин^® аспартат per os по 5 мл 2 р/сут на протяжении до 2 мес.

Рис. Биосинтез NO и нитратов с L-аргинина

Ключевые слова: артериальная гипертензия, кардиопротекция, L-аргинин.

Автор: Тащук В.К., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренней медицины, физической реабилитации и спортивной медицины Буковинского государственного медицинского университета, г. Черновцы, Украина.