Сучасні аспекти оптимальної терапевтичної стратегії надмірного блювання вагітних

Резюме. Хоча нудота та блювання на ранніх термінах вагітності є дуже поширеними, обтяжуючи приблизно 80% вагітностей, важка форма – надмірне блювання вагітних (НБВ) ускладнює до 2,2% вагітностей. НБВ – це одне з найпоширеніших показань до госпіталізації під час вагітності. Окрім недостатнього харчування як матері, так й плода, тяжким наслідком НБВ є серйозне психосоціальне навантаження, що призводить до депресії, тривоги та навіть до розвитку перинатальної патології. Метою цього мета-аналізу є вивчення наявних рандомізованих контрольованих дослідженнь, щодо терапевтичних стратегій при НБВ, їх оцінка на основі як суб’єктивних, так і об’єктивних показників ефективності, безпеки для матері та плода і новонародженого, а також економічних витрат.

Проведено систематичний пошук даних по базах MEDLINE, ISI Web of Science, PubMed, Scopus, Google Scholar, Cochrane Database of Systematic Reviews та публікації у фахових виданнях України за 2013–2023 рр. Пошук проводили за такими ключовими словами: вагітність, нудота та блювання вагітних, надмірне блювання вагітних, гіперемезис, антиеметична терапія під час вагітності, інфузійна терапія та профіль безпеки медикаментів призначених під час вагітності у різних комбінаціях.

За основний результат прийнято ефективність терапевтичних стратегій (зменшенням або припиненням нудоти/блювання); деталізація за профілем безпеки протиблювотних препаратів; оптимізація інфузійної терапії; додаткові клінічні стратегії, що допомогають підвищити якість надання допомоги вагітним жінкам; несприятливі наслідки та побічні ефекти препаратів, що використовують для лікування НБВ для матері та плода/новонародженого.

Представлені у нашому мета-аналізі результати можуть бути використані при створені національної клінічної настанови, протоколу, консенсуса або клінічних рекомендацій стосовно клінічного менеджменту надмірного блювання вагітних.

Ключові слова: вагітність, ранній токсикоз, надмірне блювання вагітних, плід, PUQE-24, зневоднення, кетонурія, антиеметична терапія, інфузійна терапія, ксилітол, перинатальна патологія, гастроезофагеальний рефлюкс, кислотосупресивна терапія, парентеральна терапія.

Стаття. Нудота та блювання під час вагітності або ранній токсикоз (РТ) вражає приблизно 80% вагітних жінок й характеризується різним ступенем тяжкості симптомів, які зазвичай починаються на 5-6 тижні вагітності, в більшості випадків зникають до кінця першого триместру [2, 4, 41]. Численні дослідження декларують, що легкі та помірні форми РТ асоціюються зі сприятливішими наслідками для плода порівняно з жінками, які не мають симптомів РТ: задокументовано нижчий рівень викиднів, передчасних пологів, мертвонародження та різноманітних вад розвитку [4, 5, 8].

Надмірне блювання вагітних (НБВ) визначає тяжку форму РТ і спостерігається від 0,3% до 2,3% від усіх вагітностей [61]. Немає загальноприйнятого визначення ні для РТ, ні для більш серйозного розладу, НБВ. РТ зазвичай визначається як симптоми нудоти, блювання та/або позивів на блювання, що виникають у першому триместрі без іншої причини.

Згідно з останніми рекомендаціями Американського коледжу акушерів і гінекологів (ACOG, 2018) щодо нудоти та блювання під час вагітності, не існує єдиного загальноприйнятого визначення НБВ, а діагноз ґрунтується на виключенні інших можливих причин [8]. Найчастіше цитовані критерії діагностики НБВ включають постійне блювання, не пов’язане з іншими медичними причинами, гостре голодування (зазвичай велика кетонурія), електролітні порушення та кислотно-лужні порушення, а також втрату ваги > 5% від вихідної ваги вагітної жінки [55].

Клінічна настанова Товариства акушер-гінекологів Австралії та Нової Зеландії [2020] узагальнила всі визначення НБВ, які використовуються в літературі, що були розроблені відповідно до ініціативи CoRe Outcomes in Women and Newborn Health Initiative (CROWN). Критерії, які найчастіше наводять, як діагностичні для НБВ, включають: постійне блювання з втратою ваги, не пов’язане з іншими причинами, разом із об’єктивним показником гострого голодування, таким як нестача або дефіцит вуглеводів, порушення електролітного балансу та/або порушення кислотно-лужного балансу [40, 43].

Критерії МКХ-10 схожі, але вказують на можливу тривалість НБВ до 22 тижнів вагітності [65]. Ступінь втрати ваги, необхідний для відповідності критеріям НБВ, часто визначається як принаймні 5% ваги від тої, що була визначена до вагітності [59]. Кетонурія часто згадується як певна міра дегідратації або ознака інтоксикації при НБВ, однак у систематичному огляді та мета-аналізі не було встановлено, що кетонурія надійно пов’язана ні з діагнозом, ні з тяжкістю НБВ [52]. Більшість із цих пацієнтів також мають гіпонатріємію, гіпокаліємію та низький рівень сечовини в сироватці крові [67]. Птіалізм також є типовим симптомом НБВ. Симптоми цього розладу зазвичай досягають піку на 9 тижні вагітності та зменшуються приблизно до 20 тижня вагітності [68]. Приблизно від 1% до 5% пацієнтів із РТ мають покази до госпіталізації.

Жінки, які перенесли РТ під час першої вагітності, мають високий ризик рецидиву [4]. Незважаючи на те, що між цими НБВ та РТ може існувати континуум, важливо відрізняти ці стани, оскільки лікування та потенційні ускладнення у матері та плода значно відрізняються [47]. Тяжкість захворювання НБВ встановлюється за допомогою інформації про метаболічні порушення, клінічних кодів діагнозу важкої НБВ та стаціонарного лікування з основним діагнозом, що потребує внутрішньовенної інфузії та парентерального харчування.

Як було заначено у попередньому мета-аналізі Медведь В.І. із співавт., [2023] для кількісної оцінки нудоти та блювання існує кілька систем оцінки, включаючи індекс оцінки блювання та нудоти Motherisk Pregnancy-Unique Quantification of Emesis and Nausea (PUQE), який визнано простішим і надійнішим [4]. Система PUQE оцінює тяжкість нудоти та блювання за трьома запитаннями: тривалість нудоти, частота блювання та симптомів позивів до блюванняпротягом 24 годин. Було встановлено, що тана шкала тісно корелює з оцінкою самої жінки щодо загального фізичного та психічного благополуччя (P < 0,001), а також з важливими практичними показниками тяжкості, такими як потреба у госпіталізації та наданні невідкладної допомоги у відповідному відділенні [43].

Фармакологічне лікування РТ та НБВ слід використовувати як частину цілісного підходу до терапії, включаючи, за можливості, немедикаментозні заходи та психосоціальну підтримку [2, 4]. Майже всі види фармакологічного лікування є «неліцензійними» й базуються на історичному досвіді з обмеженою кількістю високоякісних даних доказової медицини, описаних у невеликих дослідженнях або систематичних оглядах чи мета-аналізах. У всіх випадках раціональна оцінка ризику для матері та плода, зокрема тератогенезу, повинна бути визначена на основі персоналізованих обставин для вагітної жінки.

Незважаючи на те, що РТ та НБВ є поширеними проблемами у вагітних жінок, досліджень, зосереджених на терапевтичних стратегіях, а особливо, оптимальній інфузійній терапії, бракує. Причина може полягати в тому, що основна увага при виборі стратегії терапії НБВ приділяють антиеметичним препаратам, тоді як призначення інфузійної терапії значною мірою недооцінюється.

Згідно з останніми патофізіологічними дослідженнями НБВ, покращують обізнаність та належний антенатальний догляд вагітних жінок за допомогою комбінації препаратів, що є критично важливим для подальших зусиль щодо вирішення цієї проблеми та запобігання поліпрагмазії. Саме тому, метою нашого аналітичного огляду є вивчення доступних рандомізованих контрольованих дослідженнь стособно медикаментозної терапії НБВ, у фокусі адекватватної інфузійної підтримки для покращення якості надання допомоги вагітним жінкам, їх оцінка на основі об’єктивних показників ефективності, безпеки для матері та плода та економічних витрат.

Матеріали та методи

Джерела інформації: Дані щодо РТ та НБВ були отримані за кодами 9/10 Міжнародної класифікації хвороб (МКХ).

Пошук у базах даних MEDLINE, EMBASE, Кокранівський центральний реєстр контрольованих випробувань, наукове цитування Scopus, Conference Proceedings Index, NHS Economic Evaluation Database, Health Economic Evaluations Database, Cochrane Database of Systematic Reviews і Database of Abstracts of Reviews of Effects та публікації у фахових виданнях України проводився за допомогою термінів: вагітність, нудота та блювання вагітних, надмірне блювання вагітних, гіперемезис, антиеметична терапія під час вагітності, інфузійна терапія та профіль безпеки медикаментів призначених під час вагітності у різних комбінаціях. Було переглянуто відповідні статті та знайдено додаткові джерела в посиланнях на ці статті. Проводили пошук з початку 2013 року до квітня 2023 року.

Консенсус усіх авторів був використаний для прийняття остаточного рішення при виборі рекомендацій. Будь-який конфлікт, який виникав, вирішувався після обговорення з усіма авторами.

Результати

Вибір протиблювотного засобу повинен бути індивідуальним, виходячи із симптомів жінки, попередньої реакції на лікування та потенційних побічних ефектів: якщо протиблювотний засіб неефективний при максимальній дозі, припинити прийом, перш ніж розпочинати лікування альтернативним препаратом; якщо протиблювотний засіб частково ефективний, оптимізуйте дозування та терміни і додайте додаткові засоби лише після випробування максимальних доз першого препарату; якщо немає медикаментозної алергії, призначають кожен з препаратів протягом 24 год., перш ніж перейти до наступної лінії терапії [34].

Докази, що були представлені у 35 РКД із низьким ризиком помилки вказували на те, що вітамін B6, антигістамінні препарати, метоклопрамід (для легких симптомів), піридоксин-доксиламін та ондансетрон (для помірних симптомів) були пов’язані з покращенням симптомів РТ порівняно з плацебо.

Одне РКД (n = 86) повідомило про значне покращення помірних симптомів після психотерапії (зміна балів за Роудсом [діапазон, 0 {немає симптомів} до 40 {найгірші можливі симптоми}], 18,76 [середньо-квадратичне відхилинн (SD), 5,48] до 7,06 [SD, 5,79] для втручання проти 19,18 [SD, 5,63] до 12,81 [SD, 6,88] для порівняння [P < 0,001]).

Для помірно-важких симптомів 1 РКД (n = 60) припустило, що комбінація піридоксин-доксиламін, прийнята профілактично, знижувала ризик рецидиву помірно-важких симптомів порівняно з лікуванням після появи симптомів (15,4% проти 39,1% [P < 0,04]).

В одному РКД (n = 83) було виявлено, що ондансетрон був пов’язаний із нижчими показниками нудоти на 4-й день, ніж метоклопрамід (середній бал за візуальною аналоговою шкалою [VAS], 4,1 [SD, 2,9] для ондансетрону проти 5,7 [SD, 2,3] для метоклопраміду [P = 0,023]), але не епізоди блювання (5,0 [SD, 3,1] проти 3,3 [SD, 3] відповідно [P = 0,013]). Хоча різниці в показниках нудоти протягом 14-денного періоду дослідження не було, тенденція показників блювання була кращою в групі ондансетрону (P = 0,042).

В одному РКД (n = 159) не виявлено різниці між метоклопрамідом та прометазином через 24 години (епізоди блювання, 1 [міжквартильний розмах (IQR), 0-5] для метоклопраміду проти 2 [IQR, 0-3] для прометазину [P = 0,81], VAS [шкала 0-10] для нудоти, 2 [IQR, 1-5] проти 2 [IQR, 1-4] відповідно [P = 0,99]).

У трьох РКД порівнювали кортикостероїди з плацебо або прометазином або метоклопрамідом у жінок із тяжкими симптомами. Поліпшення спостерігалося в усіх групах кортикостероїдів, але повідомлялося лише про суттєву різницю між кортикостероїдами та метоклопрамідом (зменшення блювання 40,9% проти 16,5% на 2-й день; 71,6% проти 51,2% на 3-й день; 95,8% проти 76,6% на 7-й день [ n = 40, P < 0,001]).

Для інших втручань докази були обмежені. Автори дійшли до висновків, що для легких симптомів нудоти та блювання під час вагітності піридоксин, антигістамінні препарати та метоклопрамід були пов’язані з більшою користю, ніж плацебо. Для помірних симптомів піридоксин-доксиламін, прометазин та метоклопрамід були пов’язані з більшою користю, ніж плацебо. Ондансетрон був пов’язаний із покращенням різноманітних симптомів. Кортикостероїди можуть принести користь у важких випадках. Загалом якість доказів була низькою [48].

У іншому мета-аналізі 73 дослідженнь стосовно використання терапевтичних стратегій при РТ та НБВ відповідали критеріям включення. 33 та 11 РКД мали низький та високий ризик зміщення відповідно. Найпоширенішими стратегіями була терапія із використанням стероїдів порівняно зі звичайним лікуванням та вітамін В6 порівняно з плацебо. Існують докази того, що антигістамінні препарати, метоклопрамід (легкий перебіг) та вітамін B6 (легкий або важкий перебіг) є кращими, ніж плацебо.

Diclectin [Duchesnay Inc.; доксиламіну сукцинат (10 мг) плюс піридоксину гідрохлорид (10 мг) таблетки з уповільненим вивільненням] є більш ефективним, ніж плацебо, а ондансетрон ефективніший у зменшенні нудоти, ніж піридоксин плюс доксиламін. Діклектин до появи симптомів РТ у жінок із високим ризиком розвитку НБВ знижує ризик помірного/важкого РТ порівняно з його прийомом після появи симптомів. Прометазин є таким же ефективним, а ондансетрон більш ефективним, ніж метоклопрамід, для НБВ. Призначення інфузійної терапії допомагає усунути зневоднення та полегшити симптоми.

Розчин декстрози може бути більш ефективним для зменшення нудоти, ніж звичайний фізіологічний розчин. Трансдермальні клонідинові пластирі можуть бути ефективними при важкому НБВ. Ентеральне зондове харчування є ефективним, але екстремальним методом лікування дуже важких симптомів. Амбулаторне лікування помірних/важких симптомів є можливим, прийнятним і таким же ефективним, як й стаціонарне лікування.

Для всіх інших втручань і порівнянь докази неясні. Економічний аналіз був обмежений відсутністю даних про ефективність, але порівняння вартості різних методів лікування підкреслює наслідки різних варіантів. Таким чином, існують докази покращення симптомів при використанні певних методах лікування, але ці дані можуть не підлягати перенесенню в залежності від тяжкості захворювання. Потрібні методологічно обґрунтовані та масштабніші випробування основних методів лікування [7, 53].

Відповідно до рекомендацій багатьох національних клінічних настанов та протоколів [8, 34, 43, 50, 59], залежно від тяжкості РТ зазвичай спочатку розпочинають із використання перорального шляху введення ліків, проте, для НБВ – лікування шляхом внутрішньовенного або підшкірного введення препаратів (табл. 1).

Для деяких препаратів, наприклад онданстерону, доступні пероральні форми, але вони не всмоктуються сублінгвально, їх потрібно ковтати, як таблетки або сироп. Амбулаторне безперервне застосування підшкірних протиблювотних засобів було описано в ряді обсерваційних досліджень [39].

Таблиця 1. Антиеметики, що можуть бути використані парентерально [39]

Підшкірне введення ондансетрону виявляється більш ефективним, ніж підшкірне введення метоклопраміду, хоча обидва значно знижують ризик повторної госпіталізації. Проте майже половина жінок все ще потребувала внутрішньовенної гідратації протягом періоду лікування, і пацієнтки залишалися на терапії в середньому 22,3 +/– 2,2 доби [39]. На даний момент підшкірні мікроінфузійні насоси цих протиблювотних засобів не є економічно ефективними порівняно зі звичайними альтернативами лікування, включаючи періодичну госпіталізацію [58].

На думку Американського коледжу акушерства та гінекології (ACOG) щодо нудоти та блювання під час вагітності [2018], фармакологічна терапія першої лінії повинна включати комбінацію вітаміну В6 (піридоксин) та доксиламіну. ACOG схвалює три режими дозування: піридоксин від 10 до 25 мг перорально доксиламіном 12,5 мг три або чотири рази на день, 10 мг піридоксину та 10 мг доксиламіну до 4 разів на день або 20 мг піридоксину та 20 мг доксиламіну до 2 разів на добу [8].

Ліки другого ряду включають антигістамінні препарати та антагоністи дофаміну, такі як дименгідринат 25-50 мг кожні 4-6 годин перорально, дифенгідрамін 25-50 мг кожні 4-6 годин перорально, прохлорперазин 25 мг кожні 12 годин ректально або прометазин 12,5-25 мг кожні 4-6 годин перорально або ректально.

Якщо пацієнтка продовжує відчувати значні симптоми без прояву ознак зневоднення, можна призначити метоклопрамід або ондансетрон перорально. У разі дегідратації додатково до внутрішньовенного введення метоклопраміду, ондансетрону або прометазину слід застосовувати внутрішньовенне (в/в) введення інфузійних розчинів. Регідратація разом із відновленням електролітного складу дуже важлива в лікуванні НБВ. Підходящими розчинами є фізіологічний розчин або розчин Гартмана. За потреби можна додавати хлорид калію. Електроліти слід додавати за потреби.

При важких рефрактерних випадках НБВ надається перевага в/в або внутрішньом’язовому (в/м) введенню 25-50 мг хлорпромазину або 16 мг метилпреднізолону кожні 8 годин перорально або внутрішньовенно [48]. Перспективні напрями які незабаром планується оцінити: перевірка ефекту ондансетрону та міртазапіну при лікуванні НБВ: подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване багатоцентрове дослідження. (тривають випробування до 2023 року); жувальна гумка, що містить вітамін С, для лікування РТ: рандомізоване контрольоване дослідження [36].

25 досліджень (2052 жінки) відповідали критеріям включення щодо лікування вагітних жінок із РТ або НБВ [2018]. Виявилося недостатньо доказів для визначення чітких відмінностей між акупунктурою та метоклопрамідом у дослідженні з 81 учасником щодо зменшення/припинення нудоти чи блювання (відношення ризиків (ВР) 1,40, 95% ДІ 0,79–2,49 та ВР 1,51, 95% ДІ 0,92–2,48 , відповідно). Амбулаторна допомога під керівництвом акушерки була пов’язана з меншою кількістю годин госпіталізації, ніж звичайна госпіталізація (середня різниця (MD) − 33,20, 95% ДІ від −46,91 до −19,49), рішенні про переривання вагітності, викидень, немовлята з малою вагою для гестаційного віку порівняно зі звичайним доглядом.

Жінки, які приймали вітамін B6, мали трохи довший термін перебування в лікарні порівняно з плацебо (MD 0,80 дня, 95% ДІ 0,08–1,52). Було недостатньо доказів, щоб продемонструвати різницю в інших результатах, включаючи середню кількість епізодів блювання (MD 0,50, 95% ДІ -0,40–1,40) або побічних ефектів. Порівняння між метоклопрамідом і ондансетроном не виявило чіткої різниці в тяжкості нудоти чи блювання (MD 1,70, 95% ДІ −0,15–3,55 та MD −0,10, 95% ДІ −1,63–1,43; одне дослідження, 83 жінки відповідно).

Однак більше жінок, які приймали метоклопрамід, скаржилися на сонливість та сухість у роті (ВР 2,40, 95% ДІ 1,23–4,69 та ВР 2,38, 95% ДІ 1,10–5,11 відповідно). Не було чітких відмінностей між групами щодо інших побічних ефектів. В одному дослідженні за участю 146 учасників, у якому порівнювали метоклопрамід із прометазином, більше жінок, які приймали прометазин, повідомили про сонливість, запаморочення та дистонію (ВР 0,70, 95% ДІ 0,56–0,87, ВР 0,48, 95% ДІ 0,34–0,69 та ВР 0,31, 95% ДІ 0,11–0,90 відповідно). Не було чітких відмінностей між групами щодо інших важливих результатів, включаючи якість життя та інші побічні ефекти.

В одному дослідженні за участю 30 жінок у тих, хто отримував ондансетрон, не було різниці в тривалості госпіталізації порівняно з тими, хто отримував прометазин (MD 0,00, 95% ДІ -1,39–1,39), хоча спостерігалося посилення седації від прометазину (ВР 0,06, 95% ДІ 0,00–0,94). Щодо кортикостероїдів, у дослідженні за участю 110 учасників не було різниці в днях госпіталізації порівняно з плацебо (MD −0,30, 95% ДІ −0,70–0,10), але спостерігалося зниження частоти повторних госпіталізацій (ВР 0,69, 95% ДІ 0,50). –0,94; 4 дослідження, 269 жінок).

Для гідрокортизону порівняно з метоклопрамідом не було доступних даних щодо первинних результатів й не було різниці в частоті повторної госпіталізації (ВР 0,08, 95% ДІ 0,00–1,28; одне дослідження, 40 жінок). У дослідженні за участю 80 жінок порівняно з прометазином у тих, хто отримував преднізолон, нудота посилювалася через 48 годин (ВР 2,00, 95% ДІ 1,08–3,72), але не через 17 днів (ВР 0,81, 95% ДІ 0,58–1,15).

Не було чіткої різниці в кількості епізодів блювання або суб’єктивного покращення нудоти/блювання. Хоча у представленому РКД було вивчено широкий спектр втручань, як фармакологічних, так й інших, була обмежена кількість плацебо-контрольованих досліджень. При порівнянні ефективності широко використовуваних протиблювотних засобів (метоклопраміду, ондансетрону та прометазину), результати цього огляду не підтверджують явну перевагу одного над іншим у полегшенні симптомів.

Обираючи втручання, також слід враховувати інші фактори, такі як профіль побічних ефектів, безпека ліків та витрати на охорону здоров’я [14]. Сучасні персоналізовані стратегії терапії РТ та НБВ можуть покращити якість перебігу та наслідків вагітності та зменшити непотрібне лікування завдяки використанню науково обґрунтованих фармакологічних втручань, які є ефективними, безпечними та економічно вигідними [50]. Тому нижче ми будемо намагатись підсумувати належну фармакологічну практику в терапії РТ та НБВ.

Ондансетрон є селективним антагоністом рецептора 5-HT3, який був схвалений для лікування нудоти та блювання, пов’язаних з хіміотерапією раку, хірургічним втручанням та вагітністю [11]. Попередні дослідження показали, що це найпоширеніший протиблювотний препарат, який використовується для лікування РТ та НБВ у США [57]. Мета-аналіз та огляд ондансетрону стосовно ризику розвитку серйозних вроджених вад розвитку не показали збільшення частоти асоційованих основних або окремих підгруп вад розвитку, особливо для вад серця або орофаціальних щілин [37].

Клінічне випробування в Західній Австралії (251 вагітнa жінкa) також не виявило жодних несприятливих наслідків застосування ондансетрону під час вагітності [18]. Водночас рідкісні побічні ефекти включають подовження інтервалу QT та серотоніновий синдром (який може включати збудження, високу температуру тіла та посилення рефлексів) [51]. Крім того, Fejzo SF. із співавт. [2016] порівняли результати 1 841 вагітностей із НБВ після дії ондансетрону та без нього та виявили, що у жінок, які приймали ондансетрон, значно рідше виникала необхідність переривання вагітності через НБВ та нижчою була частота спонтанних викиднів у перші 12 тижнів вагітності. Жінки, які приймали ондансетрон, частіше повідомляли про випадки доношування вагітності до терміну 37 тижнів. [23].

У 2015 році Flake ZA із співавт. було виявлено, що ондансетрон може зменшити нудоту та блювання у жінок із РТ та НБВ шляхом блокування дофаміну в кишечнику та тригерній зоні хеморецепторів [26]. Інше РКД, яке включало 36 вагітних жінок, показало, що ондансетрон за ефективністю перевершує комбінацію піридоксину та доксиламіну в лікуванні нудоти та блювання під час вагітності [54]. Подібним чином, на підставі дослідження Kashifard M. із співавт., частота РТ була значно нижчою в групі вагітних, які отримували ондансетрон, ніж у групі жінок, що отримували метоклопрамід (83 вагітні жінки, середній гестаційний вік 8,7 тижня) [38]. Крім того, було продемонстровано, що ондансетрон мав виразну протиблювотну та протинудотну дію при НБВ, до того ж відзначалось, що він мав менше побічних ефектів й був менш вартісним, ніж метоклопрамід [6].

Між тим, про безпеку ондансетрону під час вагітності повідомлялося в датському дослідженні 1970 немовлят, у яких не було виявлено підвищеного ризику вад розвитку плода або несприятливих наслідків вагітності [21]. Дослідження також показало, що ондансетрон не був пов’язаний із підвищеним ризиком серйозних вад розвитку порівняно зі звичайним лікуванням, що свідчить про його безпеку для вагітних жінок [21]. Проте, деякі дослідження пов’язують ондансетрон з певними вродженими дефектами. Шведська когорта з 1349 вагітних жінок виявила підвищений ризик дефектів серцевої перегородки [19], а когортне дослідження у США також сповістило про підвищений ризик розвитку розщелини піднебіння [10].

Нещодавно оновлений мета-аналіз 12 порівняльних досліджень [2022] показав, що вплив ондансетрону протягом першого триместру корелює з вищим ризиком дефекту міжшлуночкової перегородки (6 досліджень, відношення шансів=1,11) та «вовчої пащі» (5 досліджень, відношення шансів =1,48). Однак не було виявлено жодного суттєвого зв’язку між різними вадами серця та черепно-лицевими аномаліями. Однак не було виявлено жодного суттєвого зв’язку між різними вадами серця та черепно-лицевими аномаліями [9].

Крім того, Dormuth CR. iз співавт. [2021] провели велике багатоцентрове когортне дослідження, яке включало 456 963 вагітності, в якому порівнювали різні кінцеві точки вагітності серед жінок, які отримували ондансетрон або альтернативні протиблювотні засоби. Дослідження показало відсутність кореляції між прийомом ондансетрону під час вагітності та збільшенням ризику розвитку основних спадкових вад, загибелі плода, мертвонародження та спонтанного викидню порівняно з впливом альтернативних протиблювотних засобів [20].

Отримані результати свідчили про те, що ондансетрон в основному безпечний, і його застосування наполегливо рекомендується протягом та після першого триместру. Ризик розщеплення піднебіння внаслідок впливу ондансетрону залишається предметом конфлікту у великих когортних дослідженнях [20]. Водночас не можна не нагадати, що 2018 року в США суд визнав наявність причинно-наслідкового зв’язку між застосуванням ондансетрону в першому триместрі вагітності та виникненням вроджених вад серця у плода. Після цього FDA зобов’язала виробників лікарських засобів, що містять ондансетрон, внести ці відомості до інструкцій з медичного застосування даних препаратів [8].

Майбутні дослідження повинні зосередитися на тому, чи є цей потенціал тератогенного ризику є більшим, ніж ризик несприятливих результатів, якщо НБВ не лікувати.

Піридоксин, вітамер вітаміну B6, вважається ефективним засобом для полегшення симптомів нудоти на ранніх термінах вагітності [64]. Flake ZA із співавт. [2015] встановили, що піридоксин з доксиламіном або без останього, може бути ефективним для лікування легкої нудоти, спричиненої вагітністю [26]. Крім того, було встановлено, що комбінація піридоксину та метоклопраміду є кращою за будь-яку монотерапію в лікуванні РТ [16]. Проте інше плацебо-контрольоване дослідження за участю 92 жінок показало, що застосування перорального піридоксину разом з метоклопрамідом під час перебування в стаціонарі та протягом 2 тижнів після виписки з лікарні з приводу НБВ не зменшило частоту блювання чи нудоту [61]. Когортнe дослідження також показалo, що метоклопрамід не підвищує ризик вад розвитку плода [56].

Прометазин є переважно антигістамінним препаратом, а також діє як слабкий антагоніст дофаміну. Він ефективний у лікуванні РТ під час вагітності, але має значні побічні ефекти для матері, включаючи дистонію, седативний ефект та зниження порогу судом [15]. Було також встановлено, що призначення дроперидолу у поєднанні з дифенгідраміном зменшує кількість днів у лікарні для жінок із НБВ; кореляції з вадами розвитку плода не було встановлено, хоча був зв’язок із подовженням QT у деяких вагітних жінок [35]. Інше дослідження показало, що прометазин та метоклопрамід мають аналогічний терапевтичний результат у жінок із НБВ, але прометазин мав менше побічних ефектів [61]. Дименгідринат виявився ефективнішим, ніж вітамін B6, у лікуванні нудоти та блювання на ранніх термінах вагітності на основі дослідження за участі 140 вагітних жінок [13].

Ретроспективний огляд спостережень 1064 жінок, які були госпіталізовані з приводу НБВ із метаболічними порушеннями протягом 2002-2019 років, показав, що зросла частота використання меклізину, прохлорперазину та ондансетрону. Це призвело до щорічного збільшення відсотка жінок, які використовували будь-який протиблювотний засіб, на 1,5% (95% ДІ 0,6-2,4) на догоспітальному етапі, на 0,6% (95% ДІ 0,2-1,1) під час госпіталізації та на 2,6% (95% ДІ 1,3-3.8) при виписці. Загалом лише 50% жінок отримували протиблювотні засоби на догоспітальному етапі.

Після попередження Європейського медичного агентства (обмеження лікування метоклопрамідом максимум 5 діб) використання метоклопраміду на догоспітальному етапі знизилося на 30% (95% ДІ 25-36), тоді як використання усіх протиблювотних засобів на догоспітальному етапі знизилося на 20% (95% ДІ 5,7-34). Автори спостерігали зниження гестаційного віку (-3,8 доби, 95% ДІ 0,6-7,1), а також вказівку на підвищення частоти переривання вагітності з абсолютним збільшенням на 4,8% (95% ДІ 0,9-8,7) у 2014 році [22].

Під час іншого клінічного дослідження 2021 року було виявлено, що габапентин є ефективнішим, ніж стандартне лікування, для зниження балів РТ й підвищення загальної задоволеності та перорального харчування у вагітних жінок з НБВ [30]. Глюкокортикоїди у складі медикаментозного лікування НБВ не можуть знизити частоту повторних госпіталізацій порівняно із використанням плацебо [66]. Крім того, глюкокортикоїди були пов’язані з підвищеним ризиком розвитку вад піднебіння при їх застосуванні на початку першого триместру [17].

Для гідрокортизону порівняно з метоклопрамідом не було доступних даних щодо первинних результатів і не було різниці в частоті повторної госпіталізації (ВР 0,08 , 95% ДІ від 0,00 до 1,28; одне дослідження, 40 жінок). У дослідженні з 80 жінками, порівняно з прометазином, у тих, хто отримував преднізолон, посилилася нудота через 48 годин (ВР 2,00, 95% ДІ від 1,08 до 3,72; докази низької якості ), але не через 17 днів (ВР 0,81, 95% ДІ від 0,58 до 1,15, докази дуже низької якості). Не було чіткої різниці в кількості епізодів блювання або суб’єктивного покращення нудоти/блювання [14].

Інші варіанти терапії рефрактерних випадків НБВ включали трансдермальний клонідин для зменшення симптомів у жінок, які не переносять пероральне лікування. Рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне дослідження за участю 13 пацієнтів, які застосовували клонідин, показало значне зменшення симптомів НБВ та зменшення потреби в парентеральному харчуванні [45]. Дослідження 70 пацієнтів із НБВ показало зниження частоти повторних госпіталізацій із застосуванням діазепаму порівняно з моноінфузійною терапією [62].

Препарати, що використовуються для лікування РТ або НБВ, зокрема ондансетрон, можуть сприяти виникненню значних та симптоматичних закрепів у вагітних жінок. Збільшення у раціоні харчових волокон та рідини є кращим лікуванням закрепу під час вагітності, хоча це може бути складно для жінок з обмеженням харчування через РТ. У систематичному огляді методів лікування закрепу під час вагітності стимулюючі проносні препарати спричинили значно більше полегшення запору, але також значно більше дискомфорту в животі та діареї, тоді як додавання клітковини збільшило частоту випорожнень [60].

Пом’якшувачі випорожнень, що не всмоктуються, такі як докузат натрію, можуть бути ефективним проносним. У рефрактерних випадках використання солей магнію або лактулози вважається прийнятним для використання під час вагітності. Рицинова олія може стимулювати скорочення матки, а надмірне вживання мінеральної олії може перешкоджати засвоєнню жиророзчинних вітамінів, тому цих засобів зазвичай уникають. Стимулюючі проносні засоби, такі як сенна або бісакодил, є ефективними, але пов’язані з абдомінальним дискомфортом, тому їх слід застосовувати з обережністю під час вагітності, хоча вони не спричиняють збільшення частоти вроджених вад розвитку [44].

Загалом, короткочасне застосування стимулюючих проносних засобів вважається безпечним під час вагітності. Можуть знадобитися осмотичні проносні засоби, такі як лактулоза, сорбіт або макрогол, хоча великий об’єм рідини, необхідний для прийому всередину, може погано переноситися. Як і у загальній лікарській практиці, в акушерстві слід уникати тривалого застосування проносних засобів. Наповнювачі, що містять клітковину, є, ймовірно, найбезпечнішими проносними засобами під час вагітності, оскільки вони не засвоюються системно. Цим агентам потрібно кілька днів, щоб проявити свою дію, тому вони не підходять для полегшення гострих симптомів. Вони також протипоказані при затримці калу.

Побічні ефекти, пов’язані з наповнювачами, включають надмірне газоутворення, судомний біль і здуття живота. Також може знадобитися ректальне лікування, включаючи клізми з бісакодилом, фосфатом натрію та цитратом/лаурилсульфоацетатом/сорбітом або гліцериновими супозиторіями [33].

У багатьох жінок із блюванням під час вагітності також спостерігаються симптоми гастроезофагеального рефлюксу (ГЕР), і наявність таких симптомів пов’язана з НБВ [28]. Лікування ГЕР разом із протиблювотною терапією було пов’язане зі зниженням показників PUQE-24 (від 9,6 ± 3,0 до 6,5 ± 2,5, P < 0,0001) та покращенням показників якості життя (від 4,0 ± 2,0 до 6,8 ± 1,6, p < 0,0001) (табл.2).

Механізм цієї асоціації в першу чергу пов’язаний з гастроезофагеальною моторикою. Нейром’язові аномалії шлунка, пов’язані з симптоматичною нудотою під час вагітності, включають шлункові дизритмії, як бради-, так й тахі- [44]. При НБВ міоелектричний малюнок шлунка є плоским або аритмічним. Механізми, що лежать в основі цієї шлункової аритмії, недостатньо вивчені.

Висловлювалося занепокоєння щодо підвищеного ризику дитячої астми у нащадків жінок, які отримували препарати, що пригнічують кислотність, однак жодне з досліджень не врахувало повної панелі відомих уражень, тому справжній ризик не було визначено [43].

Таблиця 2. Препарати для лікування ГЕР під час вагітності [12]

Як правило, тяжкість РТ можна оцінити за допомогою опитувальника унікальної кількісної оцінки блювання/нудоти (PUQE) при вагітності, при цьому показник PUQE ≤ 6 вказує на легку ступінь, 7–12 вказує на помірний ступінь і ≥13 вказує на важку ступінь РТ. Важкий (оцінка PUQE >13) або тривалий (>14 днів) помірний РТ потребує оцінки загального стану пацієнтки, зокрема втрати ваги, кетонурії або дегідратації, тобто появи ознак НБВ, тому слід розглянути необхідність госпіталізації. Внутрішньовенне введення рідини та/або парентеральне харчування або годування через зонд можна використовувати як амбулаторне лікування [46].

Призначаючи інфузійну терапію, лікар обов’язково повинен враховувати осмолярність інфузійних розчинів та порівнювати її з осмолярністю плазми крові, що за нормою становить 290 мОсм/л і не змінюється під час вагітності. За осмолярністю розчинів інфузійні розчини поділяють на гіпоосмолярні (гіпотонічні), гіперосмолярні та ізотонічні (ізоосмолярні). Для переходу рідини з міжклітинного простору до судинного русла необхідно вводити гіперосмолярні розчини; для зворотного руху рідини, за межі кров’яного русла (що в клінічній практиці буває значно рідше) варто призначити гіпоосмолярні розчини.

Осмолярності деяких інфузійних лікарських засобів:

1.  Кристалоїди:

• натрію хлорид 0,9% – 308 мОсм/л;
• розчин Рінгера – 320 мОсм/л;
• розчин Рінгера лактат – 270 мОсм/л;
• глюкоза 4-5% – 278 мОсм/л;
• глюкоза 10% – 556 мОсм/л.

2.  Багатоатомні спирти:

• Реocoрбілакт – 900 мОсм/л;
• Сорбілакт – 1670 мОсм/л;
• Ксилат – 610 мОсм/л [49].

Пацієнткам із НБВ та тяжкою дегідратацією або кетонурією зазвичай рекомендують внутрішньовенну регідратацію. Швидка гідратація матері зазвичай полегшує багато симптомів НБВ. У систематичному огляді [2016] дослідники виявили, що розчин 4-5% глюкози може бути пов’язаний із суттевим покращенням, ніж звичайний фізіологічний розчин, у помірних та важких випадках (n = 222) [48], однак є ризик розвитку енцефалопатії Верніке.

Внутрішньовенне введення рідини коригує дегідратацію та електролітні порушення, а також, як було показано, зменшує блювання у вагітних навіть без протиблювотних засобів [44]. При призначенні внутрішньовенної рідинної терапії слід враховувати ступінь зневоднення та будь-які електролітні порушення (табл. 3).

Таблиця 3. Інфузійна терапія надмірного блювання вагітних

Тяжку гіпонатріємію не слід коригувати швидше, ніж 10 ммоль/л за 24 години, щоб запобігти мієлінолізу центрального моста. Поточні дані не свідчать про переваги рідин на основі декстрози порівняно з фізіологічним розчином.

Необхідно бути обережним, використовуючи будь-який розчин на основі декстрози, оскільки є ризик розвитку енцефалопатії Верніке (офтальмопарез із ністагмом, атаксія та сплутаність свідомості) можуть виникнути у жінок з дефіцитом тіаміну. Якщо використовуються розчини декстрози, до інфузії обов’язково слід додавати 200–300 мг тіаміну [25, 44].

У клінічній настанові Товариства акушерів-гінекологів Шотландії [2020] рекомендовано такий режим інфузійної терапії:

• 1000 мл розчину Гартмана або хлориду натрію 0,9% протягом однієї години;
• 500 мл розчину Гартмана або хлориду натрію 0,9% з 20 ммоль KCL протягом 2 годин;
• 500 мл розчину Гартмана або 0,9% хлориду натрію з 20 ммоль KCL кожні чотири години [31, 32].

В Україні, з метою корекції гіповолемії, дегідратації та дезінтоксикації, а також покращення гемодинаміки та реологічних властивостей крові при ускладненнях вагітності найчастіше застосовуються засоби на основі багатоатомних спиртів Реосорбілакт та Ксилат.

Реосорбілакт – багатокомпонентний гіперосмолярний кристалоїд, що складається з багатоатомного спирту сорбітолу та електролітів в концентрації, яка відновлює електролітний баланс, забезпечує виражений дезінтоксикаційний ефект за рахунок високого волемічного індексу та сприяє виведенню токсинів через діуретичну дію, в концентрації, яка покращує мікроциркуляцію покращує мікроциркуляцію та використовується для комплексної регідратації. Дозування Реосорбілакту складає 7 мл/кг/добу.

Основні терапевтичні ефекти Реосорбілакту:

• сорбітол – покращення капілярного кровотоку, дезінтоксикація, поліпшення реологічних властивостей крові;
• натрію лактат – корекція метаболічного ацидозу, нормалізація метаболічних процесів у тканинах;
• збалансований комплекс електролітів – корекція водно-електролітного складу крові.

Ксилат (ксилітол + натрію ацетат) – багатокомпонентний гіперосмолярний розчин, що має антикетогенну, азотзберігаючу та ліпотропну дію. При цьому ксилітол, що міститься в розчині, не впливає на рівень глюкози крові і не сприяє секреції ендогенного інсуліну, а ацетат натрію забезпечує корекцію ацидозу без різких коливань pH [49].

Із урахуванням того, що наслідком надмірного блювання вагітних є кетоацидоз із активацією ліпази в печінці, розпадом тригліцеридів, утворенням надлишку ацетил-коензиму А, що не використовується в циклі Кребса повністю та є джерелом кетонових тіл, які існують в організмі людини в трьох сполуках: ацетооцтова, β-оксимасляна кислоти та ацетон, цілком обгрунтованим вважається інфузійне використання багатоатомного спирту ксилітолу, оскільки утворення енергії в клітинах, у т.ч. в печінці, відбувається без використання інсуліну, що є надзвичайно важливим [49].

Механізми дії ксилітолу:

• знижує кетогенну інтоксикацію та сприяє утворенню гліцерофосфату через пентозофосфатний цикл, зменшуючи таким чином кількість жирних кислот, здатних окислюватися до ацетил-коензиму А;
• через активізацію гліколізу посилює утворення піровиноградної кислоти, яка зумовлює окислення ацетил-коензиму А в циклі Кребса;
• прискорює глікогеноутворення в печінці, зменшуючи мобілізацію жиру на периферії (ліполіз);
• підвищує вміст в печінці АТФ;
• сприяє синтезу ендогенного інсуліну, покращуючи вуглеводний обмін;
• значно знижує концентрацію лактату і швидкість глюконеогенезу у порівнянні з ізокалорійною глюкозою.

Зважаючи на вміст електролітів та осмолярність Ксилату цілком можливе його використання для відновлення об’єму рідини в судинному руслі [49].

Відповідно до проспективного клінічного дослідження Кім Єн Дін [2012], у вагітних які застосовують Ксилат, швидше ліквідуються прояви дегідратації, значне поліпшення гемодинамічного профілю відзначається вже через 2 години після початку інфузійної терапії. При використанні Ксилата у вагітних швидше нормалізувалися біохімічні показники (нормалізація концентрації β-гідроксибутирату в крові та зниженню рівня ацетону у сечі, зниження сироваткового рівня сечовини, креатиніну та глюкози, стабілізація електролітного складу [1].

При вираженій дегідратації перед використанням гіперосмолярних розчинів необхідно провести інфузію простими кристалоїдами (0,9% розчин NaCl) для наводнення тканих та зниження тканинної концентрації токсинів. Наступним кроком необхідно створити умови для переходу розчинених токсинів з тканин до судинного русла. Це реалізується шляхом використання гіперосмолярних збалансованих інфузійних розчинів з високим волемічним індексом, наприклад розчинами на основі багатоатомних спиртів сорбітолу та ксилітолу [3, 49].

Якщо протиблювотних препаратів та інфузійної терапії недостатньо для зменшення нудоти та/або блювання, кетонурія зберігається й пацієнтка не може покращити споживання їжі, слід розглянути додаткову парентеральну терапію, проте про парентеральне харчування при НБВ на ранніх термінах вагітності повідомлялося рідко. Ентеральне годування може здійснюватися через еюнальний зонд встановлений за допомогою гастроскопії. Vaisman N. із спіавт., [2004] виявили, що годування через назоеюнальний зонд може впливати на рух шлунково-кишкового тракту, таким чином пригнічуючи блювання під час вагітності.

Інтенсивність блювання значно зменшилася протягом 48 годин після встановлення назоєюнального зонда та в середньому через 5 ± 4 дні (діапазон 1–13 днів) повністю припинилося. Це демонструє, що ендоскопічне годування через назоеюнальний зонд може значно зменшити блювання через вплив на рух шлунково-кишкового тракту [63].

В дослідженні Hsu J.J. та співавт. [1996] було показано, що встановлення зонда Добгофа зменшило симптоми нудоти та блювання за 24 години, а симптоми НБВ продовжували покращуватися при ентеральному харчуванні. Середня тривалість госпіталізації після початку годування становила 4,6 дня, найдовша – 8 днів [69].

Проте парентеральне харчування при НБВ на ранніх термінах вагітності застосовується рідко, але деякі дослідження показали, що імплантація трубки для ендоскопічної еюностомії (PEG-J) вагітним жінкам також може зменшити залишковий об’єм шлунка, зменшуючи таким чином частоту блювання [27]. Gulley RM із співавт., [1993] повідомили, що ентеральне харчування через назогастральний зонд малого діметру посилює моторику шлунка, зменшуючи симптоми НБВ. У 30 пацієнтів із НБВ, було продемонстровано, що подібна тактика краще контролює нудоту, ніж внутрішньовенна терапія і протиблювотні препарати [29].

Це лікування має потенційні ускладнення, такі як аспірація, інфекція, венозний тромбоз, внутрішньопечінковий холестаз і жирова інфільтрація плаценти. Щоб звести до мінімуму можливість аспірації, зонд треба розмістили за воротарем. Незважаючи на свою вартість, цей метод значно дешевший порівняно з повним парентеральним харчуванням (ПХ). Цей вид годування найбільш корисний для вагітних, у яких нудота і блювота пов’язані із вживанням їжі [69].

У 2018 році відкриття першого загальногеномного дослідження зв’язків (GWAS) РТ та НБВ дало нову інформацію про їх етіологію, продемонструвавши, що плацента та ген гормону апетиту GDF15 є генетичним фактором ризику [24]. Тому, потрібно зосередитися на тому, чи можна використовувати білки, кодовані GDF15, для діагностики, прогнозування та лікування РТ та НБВ. Препарати, чия дія спрямована на вісь GDF15-GFRAL, також були розроблені для лікування пов’язаної з раковою кахексією, яка корелює з високим рівнем GDF15 [42]. Тому розробка препаратів, націлених на шлях GDF15-GFRAL, якщо буде доведено, що вони безпечні під час вагітності, може допомогти в лікуванні жінок із РТ, а особливо із НБВ.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють, що дослідження проводилося за відсутності будь-яких комерційних чи фінансових відносин, які можна було б витлумачити як потенційний конфлікт інтересів.

Примітка видавця. Усі положення, викладені в цій статті, належать виключно авторам та не обов’язково відображають політику та думку їхніх афілійованих організацій, видавця, редакторів або рецензентів. Будь-який препарат або дослідження, які можуть бути оцінені у цій статті, або претензії, які може зробити його виробник, не гарантуються та не схвалені видавцем.

Інформація про авторів

• Медведь Володимир Ісаакович, ORCID: 0000-0002-4283-1211, доктор медичних наук,, професор, член-кореспондент НАМН України, завідувач відділення внутрішньої патології вагітних, ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О. М. Лук’янової Національної академії медичних наук України», Київ, Україна.
• Коньков Дмитро Геннадійович, ORCID: 0000-0002-9375-7509, доктор медичних наук, професор кафедри акушерства і гінекології №1 Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова.
• Ткаченко Руслан Опанасович, ORCID: 0000-0003-2714-8147, доктор медичних наук, професор кафедри акушерства, гінекології і репродуктології Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, президент Асоціації акушерських анестезіологів України.
• Мунтян Ольга Анатоліївна, ORCID: 0000-0002-4298-9895, кандидат медичних наук, доцент кафедри акушерства і гінекології №2 Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова.