Менеджмент пациента с химиоиндуцированной тромбоцитопенией

28-29 ноября 2024 г. состоялось крупнейшее ежегодное событие в области онкологии – научно-практическая конференция «Обновления в диагностике и лечении онкологических заболеваний 5.0». Онкологи, хирурги, эндоскописты, патологи, радиологи, радиационные онкологи, психологи, реабилитологи и врачи паллиативной помощи получили возможность обменяться знаниями и опытом, представить передовые методики, революционные подходы и результаты новейших научных исследований. Насыщенная программа конференции включала прекурс с видеоонкохирургии, рассмотрение лечения сарком, вопросы лучевой диагностики в онкологии, эндоскопической онкологии, сестринского дела в онкологии и проблем лечения боли и терапии поддержки, онкореабилитации, онкопсихологии, онкокардиологии. Работали уже традиционные секции по радиационной онкологии, онконейрохирургии, опухолям пищеварительного тракта, лёгких, молочной железы и её пластической хирургии, онкогинекологии, урологии, дерматологии, ортопедии, молекулярной онкологии, детской онкологии.

В совместном докладе Сергея Викторовича Клименко, руководителя Центра гематологии и трансплантации костного мозга КЛ «Феофания» ДУС, профессора кафедры клинической лабораторной диагностики Национального университета охраны здоровья Украины имени П.Л. Шупика, и Юрия Степановича Томащука, врача – клинического онколога, онкохирурга, детского онколога отделения онкогематологии и интенсивной химиотерапии Ивано-Франковской областной детской клинической больницы, ассистента кафедры онкологии Ивано-Франковского национального медицинского университета, был рассмотрен менеджмент пациента с химиоиндуцированной тромбоцитопенией.

Тромбоцитопения при онкологических заболеваниях вследствие самой болезни и лечения является распространённой проблемой. Степень её тяжести может быть различной (таблица 1). Некоторые случаи не требуют каких-либо дополнительных вмешательств, однако довольно часто фиксируется тромбоцитопения 3-4 степени, когда затруднено проведение хирургических процедур и других инвазивных вмешательств, а продолжение химиотерапии проблематично из-за риска геморрагических осложнений.

Таблица 1. Степени тяжести тромбоцитопении

В клинической практике специалисты придерживаются имеющихся рекомендаций по трансфузии тромбоконцентрата для пациентов с тромбоцитопенией. Гайдлайн Британского комитета по стандартизации в гематологии (British Committee for Standards in Haematology – BCSH) чётко формулирует клинические ситуации и освещает вопросы трансфузии тромбоконцентрата для поддержки пациентов с критической тромбоцитопенией и выполнения инвазивных процедур, хотя вопрос о том, какой уровень тромбоцитов необходим для проведения химиотерапии, не урегулирован.

! Химиоиндуцированная тромбоцитопения возникает вследствие терапии злокачественных новообразований цитостатическими препаратами.

В клинической онкологии приходится рутинно назначать химиопрепараты, которые оказывают тяжёлое цитостатическое действие на пациентов. В Украине нет клинических рекомендаций по ведению химиоиндуцированной тромбоцитопении, которая очень часто мешает продолжению лечения, что приводит к отсрочке следующих курсов химиотерапии и не самым хорошим результатам лечения. Частота развития химиоиндуцированной тромбоцитопении при применении определённых препаратов представлена в таблице 2.

Таблица 2. Частота развития химиоиндуцированной тромбоцитопении

! На сегодняшний день в Украине требуют разработки протоколы сопровождения пациентов, проходящих курс химиотерапии. На практике врачи-онкологи используют трансфузии тромбоцитарных концентратов для менеджмента критических тромбоцитопений. Единственным зарегистрированным препаратом с показаниями для лечения тромбоцитопении, вызванной химиотерапией, является рекомбинантный тромбопоэтин человека Эмаплаг®.

Что же делать, когда у пациента с онкологическим процессом тромбоцитопения, а необходимо проводить химиотерапию, которая довольно часто бывает интенсивной и гематотоксичной? Следует понимать, что при тромбоцитопении приходится сталкиваться с кровотечениями. Риск их развития может быть преувеличен, но при тромбоцитопении он, безусловно, присутствует (рисунок). Можно поддерживать необходимый уровень тромбоцитов путем трансфузии тромбоконцентрата, что является довольно эффективным. С другой стороны, безусловно, следует избегать необоснованного снижения доз химиопрепаратов. Это, а также неоправданное отсрочивание начала следующего цикла химиотерапии, по мнению экспертов, абсолютно недопустимо, так как уменьшение плотности химиотерапевтических агентов непропорционально сильно влияет на результаты лечения. Так, снижение плотности дозы химиопрепарата на 10% ассоциировано с уменьшением эффективности химиотерапии на 50%. Поэтому врачи должны делать все возможное, чтобы поддерживать плотность дозы и одновременно контролировать уровень тромбоцитопении, чтобы она не мешала проведению качественного и своевременного лечения.

Затем спикеры представили клинический случай развития тяжелой химиоиндуцированной тромбоцитопении у пациентки 20 лет с диагностированной остеобластной остеосаркомой нижней 1/3 правой бедренной кости, стадия II, клиническая группа 2. Сопутствующий диагноз – врожденный порок сердца, тетрада Фалло, состояние после радикальной коррекции в возрасте двух лет. Пациентке установлена внутривенная порт-система, проведено 8 курсов неоадъювантной полихимиотерапии, которые она переносила очень тяжело, с выраженным агранулоцитозом, а также химиоиндуцированной тромбоцитопенией. В период проведения 4-го курса неоадъювантной полихимиотерапии, на фоне применения высокой дозы метотрексата наблюдалось серьезное осложнение в виде тромбоцитопении 4-й степени с рефрактерностью к трансфузиям тромбоконцентрата вследствие аутоиммунной реакции. Дальнейшее лечение проходило очень тяжело, практически все время пациентке проводили трансфузии, курсы химиотерапии откладывались. Было зафиксировано прогрессирование заболевания, произошел патологический перелом. Больную перевели на 2-ю линию химиотерапии, предложено лечение препаратом рекомбинантного тромбопоэтина человека Эмаплаг®. Лечение успешно применяли по схеме: 15000 ЕД подкожно 1 раз в день через день, 5 введений. Количество трансфузий на фоне лечения было уменьшено, достигнута тромбоцитопения 1-2 степени (уровень тромбоцитов 50-75×10⁹/л).

После 2-го курса химиотерапии в режиме гемцитабин/паклитаксел было запланировано серьезное оперативное вмешательство – удаление опухоли одним блоком: нижняя 1/3 бедренной кости, коленный сустав, верхняя 1/3 большой и малой берцовой костей, проведена ротационная пластика для будущей внешней реконструкции онкоэндопротезом. Операция была успешно проведена. Однако у пациентки наблюдалось прогрессирование заболевания, в связи с чем курсы химиотерапии были изменены на ифосфамид/эпирубицин. Кроме того, вводили препарат Эмаплаг® в дозе 15000 ЕД 1 раз в день через день, 5 введений. Уровень химиоиндуцированной тромбоцитопении был снижен, пациентка своевременно получала курсы химиотерапии.

Заболевание снова прогрессировало, выявлены метастазы в легких; курсы химиотерапии были изменены на карбоплатин/этопозид, введение препарата Эмаплаг® в дозе 15000 ЕД 1 раз в день через день, 5 введений. На фоне лечения наблюдалась тромбоцитопения 2-3 степени. В настоящее время пациентка переведена на таргетную терапию сорафениб/серолимус; степень тромбоцитопении составляет 0-1.

Приведенный клинический случай хорошо иллюстрирует проблемы, вызванные тромбоцитопенией, которая приводит к отсрочке курсов химиотерапии. Не исключено, что этот фактор стал причиной неудач в лечении, зафиксированных на разных этапах терапии пациентки. В то же время продемонстрировано, что стимуляция тромбопоэза позволяет проводить химиотерапию своевременно. Следовательно, целесообразно применение стимуляторов тромбопоэза, в частности препарата рекомбинантного тромбопоэтина человека Эмаплаг®. Эффективность данного препарата подтверждена рядом исследований, которые продемонстрировали возможности рекомбинантного тромбопоэтина в стимуляции тромбопоэза и соблюдении необходимого графика химиотерапевтических вмешательств.

Эмаплаг® – единственный в Украине лекарственный препарат, показанный для лечения тромбоцитопении, вызванной химиотерапией.

Рекомбинантный тромбопоэтин действует непосредственно на ранний мегакариоцитопоэз – мегакариобласты, промегакариоциты, мегакариоциты. Он не влияет на поздние стадии развития мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов. Действие препарата не мгновенное; необходимо время, чтобы тромбопоэз был простимулирован. Восстановление тромбоцитов на фоне применения рекомбинантного тромбопоэтина продемонстрировано в клинических исследованиях. Показано, что применение препарата одновременно с циклом химиотерапии обеспечивает более умеренное снижение уровня тромбоцитов, чем в циклах без рекомбинантного тромбопоэтина, а также более быстрое восстановление тромбоцитов после критического минимума. Эта тенденция особенно заметна при применении карбоплатина. В конечном итоге – снижение потребности в трансфузиях тромбоцитарного концентрата [1].

В частности, эффективность и безопасность рекомбинантного человеческого тромбопоэтина оценивали при химиоиндуцированной тромбоцитопении у пациентов с солидными опухолями. Установлено, что применение препарата после химиотерапии может значительно уменьшить степень и продолжительность тромбоцитопении, а также способствовать более быстрому восстановлению количества тромбоцитов по сравнению с контрольной группой. У пациентов с недребноклеточным раком легких с прогрессирующей химиоиндуцированной тромбоцитопенией кратковременное прерывистое профилактическое применение рекомбинантного человеческого тромбопоэтина может ослабить тяжесть и сократить продолжительность тромбоцитопении. В метаанализе показано, что рекомбинантный человеческий тромбопоэтин обладает более высокой эффективностью и меньшим количеством побочных реакций, чем интерлейкин-11 [2-4].

Что касается режима введения стимуляторов тромбопоэза, был представлен клинический случай пациентки 42 лет с аденокарциномой желудка рТ3NM1 4-й стадии. Состояние после частичной гастрэктомии. Наблюдался рецидив заболевания. Проведена двусторонняя овариоэктомия. Прогрессирование заболевания в лимфоузлы средостения. Пациентка лечилась в зарубежных клиниках. После прогрессирования заболевания вернулась в Украину, где получала химиотерапию. Проведены успешные курсы химиотерапии без задержки, введение препарата рекомбинантного тромбопоэтина человека Эмаплаг в дозе 15000 ЕД через 24 часа после полихимиотерапии. Учитывая, что проведено оперативное вмешательство по Бильрот 2 по поводу аденокарциномы, пациентка получала эритропоэтин каждые 10 дней, гранулоцитарный человеческий колониестимулирующий фактор, препараты железа внутривенно. В общей сложности проведено 10 курсов тяжелой химиотерапии. После прогрессирования заболевания курс химиотерапии изменен на паклитаксел/карбоплатин – получено 4 курса на фоне введения Эмаплага. Дополнительные трансфузии тромбоконцентрата не проводились. После прогрессирования заболевания химиотерапия изменена на паллиативную линию, схема которой не нуждалась в коррекции тромбоцитопении.

Назначая стимуляторы тромбопоэза – рекомбинантный тромбопоэтин, следует понимать, что время до получения эффекта будет составлять наверняка дольше 5 дней, поэтому следует начинать сразу после того, как проведена химиотерапия, или во время нее, чтобы предотвратить реализацию эффекта. Ведь рост количества тромбоцитов происходит примерно с 5-го дня, а пик роста – на 12-13-й день. Поэтому не стоит ждать развития тромбоцитопении; если ее вероятность оценивается как высокая, следует начинать стимуляцию тромбопоэза как можно скорее. Другой вопрос, и он недостаточно прост: когда следует вводить рекомбинантный тромбопоэтин – во время или после завершения химиотерапии. Согласно инструкции, вводить препарат можно уже параллельно с химиотерапией; это возможно, ведь он имеет несколько иную фармакокинетику, чем, например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, который не желательно назначать одновременно с химиотерапией, так как он делает стволовые гемопоэтические клетки более чувствительны к действию цитостатиков. В то же время, рекомбинантный тромбопоэтин защищает мегакариоциты от апоптоза. При его введении уровень мегакариоцитов прогрессивно увеличивается, в то время как количество апоптозных клеток на протяжении всей химиотерапии остается практически без изменений [5].

Также был представлен еще один клинический случай пациентки в возрасте 60 лет с глиобластомой правого затылочного участка головного мозга, состояние после комбинированного лечения. Проведено оперативное вмешательство, лучевую терапию. При монохимиотерапии темозоламидом наблюдали тяжелые носовые кровотечения, петехиальные высыпания, а также риск кровоизлияния в месте проводимой операции. Решено провести коррекции химиоиндуцированной тромбоцитопении, на 2й день после химиотерапии вводили Эмаплаг 15000 ЕД 1 раз в день через день 5 введений. После проведения еще 6 курсов монохимиотерапии химиоиндуцированная тромбоцитопения не наблюдалась. В настоящее время пациентка получает комбинированную терапию.

Приведенные клинические случаи подтверждают высокую эффективность стимуляции тромбопоэза во время проведения химиотерапии и целесообразность ее проведения для того, чтобы соблюдать необходимую плотность доз химиотерапевтических препаратов и снижать риск кровотечений у пациентов.

Авторы:

• Клименко Сергей Викторович – руководитель Центра гематологии, химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга, КБ «Феофания» ГУД, заведующий кафедрой клинической лабораторной диагностики НУО имени П.Л. Шупика.
• Томащук Юрий Степанович – врач онколог детский, Отделение онкогематологии и интенсивной химиотерапии, Ивано-Франковская областная детская клиническая больница.