Тяжка позалікарняна пневмонія: принципи діагностики й інтенсивної терапії

Резюме

Обґрунтування. Пневмонія є важливою медико-соціальною проблемою, що зумовлено її значною поширеністю, високими показниками інвалідизації та смертності, а також значними економічними втратами внаслідок цього захворювання. В Україні у 2017 р. захворюваність дорослих на пневмонію становила 384,0 випадку на 100 тис. населення, а смертність – 11,7 на 100 тис. населення, тобто померли понад 3 % із тих, хто захворів на пневмонію. Позалікарняна пневмонія (ПП) – це провідна причина захворюваності та смертності від пневмонії серед усіх вікових груп у всьому світі. На неї страждають 3-4 млн людей у всьому світі з високою захворюваністю та смертністю.

Мета. Проаналізувати проблематику патогенезу, діагностики та лікування тяжкої ПП із джерел сучасної літератури для оптимізації терапії в цієї групи пацієнтів.

Матеріали та методи. Використано бібліосемантичний, порівняльний методи та метод системного аналізу. Пропоновані рекомендації розроблено з огляду на дані аналізу сучасної літератури, результати рандомізованих досліджень і метааналізів, присвячених вивченню проблеми діагностики та лікування тяжкої ПП.

Результати та їх обговорення. ПП можуть спричиняти різні патогени, як-от Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, атипові бактерії (наприклад, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, види Legionella) та віруси. Установити етіологію пневмонії навіть із використанням сучасних мікробіологічних технологій доволі складно, тому в багатьох країнах світу використовують класифікацію, що враховує умови виникнення захворювання, особливості інфікування тканини легень, а також стан імунної реактивності організму хворого. Це дає змогу з досить високим ступенем імовірності передбачити можливого збудника захворювання.

Діагноз ПП вважається встановленим за наявності рентгенологічно підтвердженої вогнищевої інфільтрації легеневої тканини та не менш як двох клінічних ознак із таких: гострий початок захворювання з температурою тіла >38 °С, кашель із виділенням мокротиння, фізикальні ознаки (притуплений або тупий перкуторний звук, ослаблене та/або шорстке бронхіальне дихання, фокус дзвінких дрібнопухирцевих хрипів та/або крепітації), лейкоцитоз (>10×109/л) та/або паличкоядерний зсув (>10 %). Тяжкість ПП оцінюють клінічно, а також за допомогою критеріїв, наведених у шкалах для визначення потреби госпіталізації пацієнта загалом або госпіталізації до відділення інтенсивної терапії (ВІТ).

Пацієнти з ПП, які потребують штучної вентиляції легень або мають септичний шок, повинні бути госпіталізовані до ВІТ.

Висновки. Тяжка ПП пов’язана з високою захворюваністю та смертністю. Хоча існують європейські та неєвропейські рекомендації щодо ПП, конкретних посібників щодо тяжкої ПП немає. У міжнародних настановах ERS, ESICM, ESCMID й ALAT представлено засновані на фактичних даних клінічні рекомендації з діагностики, емпіричного лікування й антибіотикотерапії тяжкої ПП відповідно до підходу GRADE. Крім того, було виявлено наявні прогалини в знаннях і надано рекомендації для майбутніх досліджень.

Ключові слова: тяжка позалікарняна пневмонія, діагностика та інтенсивна терапія.

Вступ

Пневмонія є провідною інфекційною причиною захворювань та смертей у всьому світі. У 2016 році було зареєстровано понад 2 мільйони смертей від інфекцій нижніх дихальних шляхів [1]. Пневмонія також може виникати в медичних закладах, таких як будинки для людей похилого віку, лікарняні палати та відділення інтенсивної терапії. Сучасні рекомендації щодо пневмонії були опубліковані в США [2] та Великобританії [3]. Хоча в деяких рекомендаціях проводиться різниця між позалікарняною та внутрішньолікарняною пневмонією [2, 3] клінічний вплив такої класифікації видається мінімальним у порівнянні з місцевою епідеміологією [2].

Мета дослідження – проаналізувати проблематику патогенезу, діагностики та лікування тяжкої позалікарняної пневмонії із джерел сучасної літератури для оптимізації проведення лікування у цієї групи пацієнтів.

Матеріали та методи

Бібліосемантичний, порівняльний та метод системного аналізу. Пропоновані рекомендації розроблені на даних аналізу сучасної літератури, результатах рандомізованих досліджень та мета-аналізів, присвячених вивченню проблеми діагностики та методів терапії тяжкої позалікарняної пневмонії.

Результати

На даний час пневмонія розглядається як гостре інфекційне захворювання, переважно бактеріальної етіології, яке характеризується вогнищевим ураженням респіраторних відділів легень та наявністю внутрішньоальвеолярної ексудації. Під негоспітальною пневмонією слід розуміти гостре захворювання, що виникло в позалікарняних умовах (за межами стаціонару або пізніше 4 тижнів після виписки із нього, або було діагностовано в перші 48 годин від моменту госпіталізації) і супроводжується симптомами інфекції нижніх дихальних шляхів.

Позалікарняна пневмонія (ПП) – це провідна причина захворюваності та смертності від пневмонії серед усіх вікових груп у всьому світі [4]. У всьому світі 3-4 мільйони людей страждають на позалікарняну пневмонію з високою захворюваністю і смертністю [5]. За останні кілька років поява стійких до антибіотиків збудників стала серйозною проблемою у клінічному лікуванні ПП [6].

Що до епідеміології ПП. В Україні в 2017 р., за даними офіційної статистики, захворюваність дорослих на пневмонію склала 384,0 на 100 тис. населення, а смертність – 11,7 на 100 тис. населення [7].

Етіологія. Позалікарняну пневмонію можуть викликати різні патогени, такі як Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, атипові бактерії (наприклад, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, види Legionella) та віруси [6]. Установити етіологію пневмонії навіть із використанням сучасних мікробіологічних технологій досить складно, тому в багатьох країнах світу використовують класифікацію, що враховує умови виникнення захворювання, особливості інфікування тканини легень, а також стан імунної реактивності організму хворого. Це дозволяє із досить високим ступенем ймовірності передбачити можливого збудника захворювання.

Найбільше практичне значення має розподіл видів пневмонії на негоспітальну (набуту поза лікувальним закладом) та нозокоміальну (набуту в лікувальному закладі). Єдиним критерієм розподілу є те оточення, в якому розвинулася пневмонія, а не тяжкість перебігу захворювання.

Провідним патогенетичним механізмом, що обумовлює розвиток пневмонії, є мікроаспірація бактерій, які становлять нормальну мікрофлору верхніх дихальних шляхів. При цьому має значення кількість дози мікроорганізмів або їх підвищена вірулентність на тлі зниження протиінфекційного захисту нижніх дихальних шляхів. Інший шлях розвидку пневмонії це вдихання аерозолю, що містить збудник, який зазвичай відзначається при інфікуванні облігатними патогенами.

Менше значення за частотою має гематогенне поширення мікроорганізмів з позалегеневого вогнища інфекції (ендокардит тристулкового клапана, септичний тромбофлебіт вен таза) і безпосереднє поширення інфекції із сусідніх уражених тканин (проникаючі поранення грудної порожнини, абсцес печінки тощо) [7].

Діагноз ПП вважається встановленим за наявності рентгенологічно підтвердженої вогнищевої інфільтрації легеневої тканини та не менше двох клінічних ознак із нижченаведених: гострий початок захворювання із температурою тіла вище 38 °С, кашель із виділенням мокротиння, фізикальні ознаки (притуплений або тупий перкуторний звук, ослаблене або жорстке бронхіальне дихання, фокус дзвінких дрібнопухирцевих хрипів та крепітації), лейкоцитоз (понад 10 × 109/л) та паличкоядерний зсув (понад 10%).

Клінічний перебіг НП може залежати від її етіології: для легіонельозної характерні неврологічна симптоматика, діарея, порушення функції печінки; для мікоплазмової – м’язовий та головний біль, симптоми інфекції верхніх дихальних шляхів; для пневмококової пневмонії характерні гострий початок, висока температура, біль у грудях.

Госпіталізація є одним із найважливіших рішень у лікуванні позалікарняної пневмонії. Тяжкість ПП оцінюють клінічно, а також за допомогою критеріїв, наведених у шкалах для визначення необхідності госпіталізації пацієнта або госпіталізації у ВІТ: індекс тяжкості пневмонії (PSI), розроблений у Сполучених Штатах з використанням даних дослідження Pneumonia Patient Outcome Research Team (PORT), CURB-65 та критерії Американського товариства інфекційних захворювань/Американського торакального товариства (IDSA/ATS) [3], але підкреслють, що стратифікація ризику з використанням будь-якої шкали недосконала, а стратифікація ризику сама по собі працює лише тоді, коли її результат швидко пов’язаний із належним зверненням та рішенням.

Простішою є прогностична шкала CURB-65, в якій передбачена оцінка 5 параметрів: Confusion – сплутаність свідомості; Urea – рівень азоту сечовини крові >7 ммоль/л; Respiration – частота дихальних рухів (ЧДР) >30/хв; Blood pressure – артеріальний тиск (АТ): систолічний – <90 мм. рт. ст., діастолічний – <60 мм рт. ст.; пацієнти віком >65 років.

За відсутності ознак тяжкості – лікування амбулаторне, за наявності 1-2 ознак – лікування в стаціонарі, 3-4 ознак – невідкладна госпіталізація у ВІТ [2,3]. PSI та CURB-65/CRB-65 мають однакову прогностичну силу. Існують й інші системи оцінки, такі як SMART-COP та SCAP, які використовуються для прогнозування госпіталізації у відділення інтенсивної терапії. Використовуючи об’єктивні критерії, можна звести до мінімуму непотрібну госпіталізацію та пов’язані з нею побічні ефекти, а пацієнтів, які потребують госпіталізації, можна своєчасно лікувати.

Основні критерії ATS/ISDA для тяжкої позалікарняної пневмонії (Severe Community Acquired Pneumonia, sCAP), що вимагають госпіталізації у ВІТ: потреба у інвазивної механічної вентиляції, розвиток септичного шоку, що потребує вазопресорів. Вторінні критерії: частота дихання ≥30 вдихів/хв., співвідношення PaO2/FiO2≤250, мультилобарна інвазія, плутанина/дезорієнтація, уремія (АМК ≥20 мг/дл), лейкопенія (кількість лейкоцитів <4000/мм³), тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <100 000/мм³), гіпотермія (центральна температура тіла <36°C), артеріальна гіпотензія, яка потребує активної інфузійної терапії [3].

У пацієнта діагностується важка пневмонія, якщо він задовольняє одну з умов основного стандарту або три з семи умов додаткового стандарту. Повідомляється, що цей стандарт має більш високу прогностичну силу, ніж PSI ≥4 або CURB-65 ≥3.

Для діагностики пневмонії використовують методи тестування на респіраторні віруси включають культуральний тест, експрес-тест на антиген, імунофлуоресценцію, імуноферментний аналіз та полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР). ПЛР більш чутливий, ніж культуральний тест чи імуноферментний аналіз. Ця сила ПЛР робить її кращою для дорослих пацієнтів з меншою кількістю носоглоткового вірусу порівняно з педіатричними пацієнтами. Мультиплексна ПЛР корисна для одночасного тестування різних респіраторних вірусів і часто використовується сьогодні [8].

ПЛР може тестувати різні зразки органів дихання, включаючи зразки з носоглотки, мокротиння, аспірати з дихальних шляхів та рідину бронхоальвеолярного лаважу. У більшості досліджень пневмонії, спричиненої респіраторними вірусами, тестування на наявність вірусу проводилося з використанням зразків із верхніх дихальних шляхів.

Мазки з носа є найбільш часто використовуваним методом виявлення вірусів і чутливіші, ніж мазки з горла у дорослих. У 20-40% хворих на позалікарняну пневмонію респіраторні віруси виявляють методом ПЛР. Найчастіше виявляється риновірус, також відносно часто виявляються інші респіраторні віруси, такі як грип, метапневмовірус, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус парагрипу та коронавірус [9].

Однак позитивні результати зразків верхніх дихальних шляхів не обов’язково вказують на вірусну інфекцію, а позитивні результати ПЛР не вказують на те, що пневмонія була спричинена респіраторним вірусом. Понад те, хоча респіраторні віруси власними силами можуть викликати пневмонію, вони можуть бути сприятливим чинником пневмонії. Тому можливість бактеріальної пневмонії не можна ігнорувати лише тому, що у ПЛР-тесті було виявлено респіраторні бактерії. Фактично респіраторні віруси виявляються у 20% пацієнтів із діагнозом бактеріальна пневмонія.

ПЛР-тесту на легіонеллу може діагностувати всі серогрупи і, таким чином, має високу чутливість для діагностики легіонели. ПЛР-тесту на мікоплазму в якому використовуються різні зразки органів дихання, має більш високу чутливість, ніж серологічні тести, і має таку ж чутливість, що і ПЛР на легіонелі. ПЛР на хламідофіли може бути кориснішим, ніж серологічні тести для діагностики інфекції Chlmydophila. Проте мікробним тестам бракує чутливості, і часто не дуже корисні на ранніх стадіях лікування. Незважаючи на те, що вони є проспективними тестами для діагностики збудників, вони не виявляють збудників у 25-60% пацієнтів [3,8].

Для стаціонарних пацієнтів з пневмонією рекомендується виконати посів крові, мазок за Грамом та посів мокротиння перед призначенням антибіотиків, якщо вони показані. Аналізи мокротиння повинні проводитися з використанням зразків мокротиння, отриманих до введення антибіотиків, і повинні виконуватися тільки при виділенні, зборі, перенесенні та обробці достатньої кількості мокротиння.

Для пацієнтів з ПП середнього ступеня тяжкості необхідно виконати посів крові, аналіз сечі на легіонеллу, S. pneumoniae, а також мазок та посів мокротиння. Для пацієнтів з інтубацією дихальних шляхів необхідно провести тест із використанням зразків транстрахеального аспірату. Для пацієнтів з імунодефіцитом або пацієнтів, у яких звичайні методи лікування виявилися неефективними, корисні інвазивні тести, такі як ендоскопія дихальних шляхів та черезшкірна аспірація легень [9].

Із практичних міркувань доцільно виділяти групи хворих на ПП із урахуванням наявності супутньої патології (ХОЗЛ, ЦД, ХСН, захворювання печінки і нирок із порушеннями їх функції, хронічний алкоголізм та ін.), попередньої антибіотикотерапії (прийом системних антибіотиків протягом ≥ 2 наступних днів за останні 3 міс.) і тяжкості перебігу захворювання. Між цими групами можливі розбіжності не тільки в етіології та розповсюдженості антибіотикорезистентних штамів мікрофлори, але і у наслідках захворювання [7].

Рентгенографію органів грудної клітки виконують у двох проекціях (пряма та бокова), на початок захворювання і не раніше ніж через 14 днів після початку антибактеріального лікування. Швидкість поліпшення на рентгенограмах грудної клітини змінювалася залежно від віку пацієнта та супутніх захворювань легень. У більшості пацієнтів віком 50 років і молодших, які не мали супутніх захворювань легень, на рентгенограмах органів грудної клітки відзначається поліпшення ураження протягом чотирьох тижнів. Однак у пацієнтів віком 50 років і старших із супутніми захворюваннями легень рентгенологічні поліпшення можуть спостерігатися лише через 12 тижнів [6].

Комп’ютерну томографію (КТ) легень застосовують за відсутності змін у легеневих полях на рентгенівських знімках у пацієнта з очевидною клінічною симптоматикою пневмонії або при пневмонії, що рецидивує. КТ грудної клітки є найточнішим тестом з метою оцінки паренхіматозних аномалій. Рентгенологічні дані, що вказують на пневмонію, можуть спостерігатися навіть за відсутності аномалій на рентгенограмах грудної клітки.

КТ грудної клітини більш точна, ніж рентгенографія грудної клітини, у діагностиці ускладнень, таких як плеврит і некроз легень, а також у винятковій діагностиці та диференціальній діагностиці неінфекційних захворювань легень, таких як ателектаз, інфаркт легені, пухлина. КТ корисна для ідентифікації збудника: наявність мікобактерій, які необхідно диференціювати від звичайної пневмонії, грибковій інфекції легень, тощо.

УЗД грудної клітини використовується для діагностики різних захворювань легень, таких як пневмоторакс, гідроторакс, а також пневмонія. УЗД органів грудної клітини маэ чудову чутливість та специфічність 94% та 96% відповідно при діагностиці пневмонії. У порівнянні з рентгенографією органів грудної клітки ультразвукове дослідження органів грудної клітки не пов’язане з променевим навантаженням, може проводитися безпосередньо поряд з пацієнтом, може виконуватися у вагітних жінок і може більш точно діагностувати консолідацію легень та гідроторакс [10].

Неспецифічні лабораторні тести часто виконуються під час лікування ПП, особливо якщо підозрюється атипова ПП. Рівні С-реактивного білка (СРБ) і прокальцитонін можуть допомогти передбачити ймовірність бактеріального походження НП і можуть бути предиктором розвитку ускладнень і несприятливого наслідку НП. Рівні сироваткової трансамінази, сироваткового натрію, сироваткового феритину, сироваткового фосфору і креатинфосфокінази можуть служити доказом на підтримку певного патогену, такого, як легіонела. Кількість молочної кислоти, лейкоцитів, азот сечовини крові і креатиніну можуть бути використані для класифікації тяжкості захворювання.

Приблизно 40% пацієнтів з ПП потребують госпіталізації, а 5% цих пацієнтів будуть госпіталізовані до ВІТ в основному через шок або необхідність інвазивної або неінвазивної штучної вентиляції легень (ШВЛ) [11].

Тяжка ВП (sCAP) – загальноприйнята термінологія, яка використовується для опису госпіталізованих до ВІТ пацієнтів з ПП, оскільки їм може бути потрібна органна підтримка. Дані великої когорти the competence network for community-acquired pneumonia (CAPNETZ) показали, що найвища смертність спостерігається у пацієнтів, які спочатку не відповідають цим критеріям, але погіршуються з часом (sCAP на час вступу: 17%; sCAP на 4-7 день: 48%).

«Великі» критерії тяжкого перебігу пневмоній: потреба у штучній вентиляції легенів; швидке прогресування вогнищево-склеротичних змін у легенях: збільшення розмірів інфільтрації більше ніж на 50% за 2 дні; розвиток септичного шоку або необхідність уведення вазопресорних препаратів протягом 4 год і більше; гостра ниркова недостатність (кількість сечі менше 80 мл за 4 год або рівень креатиніну плазми вище 180 мкмоль/л).

«Малі» критерії тяжкого перебігу: частота дихання 30 рухів на хвилину і більше; порушення свідомості; сатурація кисню (SaO2) менше 90% за даними пульсоксиметрії, парціальний тиск кисню в артеріальній крові (PaO2) нижче 60 мм рт.ст.; систолічний артеріальний тиск нижче 90 мм рт. ст.; двостороннє або багатодольове ураження легень, наявність порожнин з розпадом, плевральний випіт.

Тяжка позалікарняна пневмонія (sCAP) пов’язана з високою захворюваністю та смертністю, і, хоча існують європейські та неєвропейські рекомендації щодо ПП, конкретних посібників щодо sCAP немає. У цих міжнародних посібниках ERS, ESICM, ESCMID та ALAT представлені засновані на фактичних даних клінічні рекомендації з діагностики, емпіричного лікування та антибіотикотерапії sCAP відповідно до підходу GRADE. Крім того, були виявлені існуючі прогалини у знаннях та надано рекомендації для майбутніх досліджень [10].

Етіотропною терапією sCAP є антибактеріальні препарати для системного застосування. Отже, використання антибіотиків широкого спектра дії для лікування sCAP значно збільшилося, щоб охопити DRP, такі як MRSA, P. aeruginosa, Acinetobacter spp., ESBL-продукуючі Enterobacterales та S. maltophilia [12,18]. Мікробна флора у пацієнтів з sCAP містить пневмокок, легіонелу, гемофільну паличку, грамнегативні ентеробактерії.

За наявності модифікувальних чинників збудником ПП може бути синьогнійна паличка. Для лікування ціх хворих без наявності чинників ризику інфікування синьогнійною паличкою необхідно призначати β-лактамні антибіотики в/в: цефалоспорин III покоління (цефотаксим – 1000-2000 мг кожні 8-12 год або цефтріаксон – 1000 мг кожні 24 год) у поєднанні з макролідом (азитроміцин – 500 мг в/в кожні 24 год) або протипневмококовий фторхінолон в/в (левофлоксацин – 500 мг в/в кожні 12-24 год або моксифлоксацин – по 400 мг в/в кожні 24 год) [10,11].

Враховуючи велику кількість призначень вищеперелічених антибіотиків в COVID-нй період, протягом 2019-2023 років – значно зросла резистентність до незахищених цефалоспоринових антибіотиків. Останнє масштабне дослідження чутливості проводили ще 2014 році, яке ввійшло в бібліотеку Cochrane. Результати – ще в 2014 році резистентність до цефтріаксону сягала 50,5% в Китаї та до 38,9% в Східній Європі. Важко уявити рівень резистентності до цефтріаксону вже в постковідний період. Однак, в дослідженні наведені зрізи резистентності й до захишених цефалоспоринів. Наприклад молекула цефоперазон/сульбактам має резистентність від 0,9% до 9,2% в різних регіонах.[31]

В Україні цефоперазон/сульбактам представлений компанією «Юрія-фарм» під брендовою назвою «Лаксерс». Лаксерс – цефоперазон/сульбактам 1000мг/1000мг – захищений цефалоспорин ІІІ покоління, що дає впевненість у антибіотикотерапії.

Для лікування хворих на НП із тяжким перебігом та наявністю чинників ризику інфікування синьогнійною паличкою є різні схеми терапії. Призначають β-лактамний антибіотик, що діє на синьогнійну паличку, як монотерапію (цефепім – 1000-2000 мг в/в кожні 12 год, іміпінем – 500 мг в/в кожні 6 год, меропенем – 500-1000 мг в/в кожні 8 год, піперацилін/тіазобактам – 3375 мг в/в кожні 4 год), або додають до фторхінолону (ципрофлоксацин – 400 мг в/в кожні 12 год або левофлоксацин – 750 мг внутрішньо або в/в кожні 24 год).

За наявності алергії на β-лактамні антибіотики (іміпінем, меропенем, піперацилін/тіазобактам) або їх непереносимості можна призначити азтреонам по 1000-2000 мг кожні 8 год.

Альтернативним варіантом є терапія з використанням трьох антибактеріальних препаратів: бета-лактаму проти синьогнійної палички (іміпінем, меропенем, піперацилін/тіазобактам) у поєднанні із фторхінолоном (ципрофлоксацин – 400 мг в/в кожні 12 год або левофлоксацин – 750 мг внутрішньо або в/в кожні 24 год) та аміноглікозидом (гентаміцин – в/в 3-5 мг/кг з інтервалом 24 год, або тобраміцин – 5 мг/кг з інтервалом 24 год, або амікацин – 15 мг/кг з інтервалом 24 год [11].

Оцінку ефективності антибактеріальної терапії препаратом першого ряду необхідно проводити через 48 год від початку лікування. Основні критерії ефективності лікування: зменшення проявів інтоксикації та зниження температури тіла хворого, відсутність ознак дихальної недостатності, покращення клінічного аналізу крові (кількість лейкоцитів, ШОЕ). За наявності позитивної динаміки наведених показників продовжують антибактеріальну терапію. Якщо у пацієнта зберігаються висока температура та інтоксикація або симптоматика прогресує, то лікування слід вважати неефективним, антибактеріальний препарат слід замінити на антибіотик другого ряду.

Хоча 30-денна смертність госпіталізованих пацієнтів із ПП за останнє десятиліття знизилася [12], смертність внаслідок sCAP залишається неприйнятно високою. Два великі моноцентрові [11] і багатоцентрові [13] обсерваційні дослідження, проведені в Іспанії та США, нещодавно підтвердили таке зростання смертності. Загальна смертність через sCAP була на 20% вищою, коли у пацієнтів розвивався септичний шок (на 22% вище), або застосовувалася інвазивна штучна вентиляція легень (на 25% вище), або те й інше (на 30% вище). Крім того, sCAP є однією з найчастіших причин гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) та реєструється приблизно у 3% пацієнтів, госпіталізованих з пневмококовою sCAP [14].

Що стосується мікробіологічних факторів sCAP, у кількох дослідженнях безпосередньо повідомлялося про етіологію. У 2019 році велике моноцентрове обсерваційне дослідження показало, що Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, віруси та Legionella spp. складають найчастіші збудники [11]. Однак інші, так звані «неосновні» збудники, такі як Pseudomonas aeruginosa та Enterobacterales, викликають змінну частку випадків. Поширеність останніх збудників залежатиме від факторів ризику, присутніх у пацієнтів, і, отже, від популяції кожної лікарні.

Полімікробні інфекції частіше спостерігалися у хворих на ШВЛ (24% проти 14%). В останні роки клінічне використання швидких молекулярних методів продемонструвало, що віруси, такі як грип, респіраторно-синцитіальний вірус та коронавірус (SARS-CoV-2), можливо, є вихідною причиною sCAP поряд зі змішаними вірусно-бактеріальними інфекціями S. pneumoniae та S. aureus (20-30%) [15].

Основними збудниками НП тяжкого перебігу, яка загрожує життю пацієнта та є показанням для госпіталізації у ВІТ, є S. pneumoniae (у 21–22 % випадків), Legionella spp. (у 5,5–17,8 %), H. influenzae (у 3,8–5,3 %), S. aureus (у 7,0–8,7 %), грамнегативні ентеробактерії (у 1,6–8,6 %), M. pneumoniae (у 2,0–2,7 %) та віруси (у 4,0–29,7 %). За наявності у таких пацієнтів специфічних факторів ризику, наприклад бронхоектазів, серед потенційних збудників може бути P. Aeruginosa [7,16].

Останній час в позалікарняному середовищі відмічають розповсюдження такого збудника, як метицилінрезистентний S. aureus (MRSA), який отримав назву «позалікарняний MRSA» (Community-Acquired MRSA). Його відміність полягає в тому, що він продукує лейкоцидин Пантона-Валентина – екзотоксин, який руйнує лейкоцити і є важливим фактором вірулентності стафілококів. Крім того, має місце висока розповсюдженність мікст-інфекцій: частота виділення двох і більше збудників у госпіталізованих імунокомпетентних пацієнтів із ПП складає від 6 до 26 %. Однак у 50–60 % хворих етіологія ПП з тяжким перебігом залишається невстановленою [17].

Найбільшою потенційною перевагою мультиплексного ПЛР-тестування є можливість швидко підібрати антибіотики для непередбачених стійких до антибіотиків патогенів. [18]. Потенційна шкода використання мультиплексної ПЛР включає вартість і потенційну можливість неадекватної ескалації антибіотиків на підставі хибнопозитивного результату ПЛР. Наявні дані свідчать про те, що в більшості випадків позитивної ПЛР та негативні випадки посіву є хибнонегативними [19].

Всі пацієнти емпірично починають комбіновану терапію бета-лактамами (наприклад, цефтріаксоном, цефотаксимом або еквівалентом амоксициліну) з фторхінолонами або макролідами відповідно до кількох клінічних рекомендацій по sCAP [21]. Найвагомішим аргументом на користь використання мультиплексного тесту ПЛР є призначення або розгляд нестандартних антибіотиків для sCAP.

Своєчасний початок відповідної антимікробної терапії є наріжним каменем початкового лікування важких інфекцій. Нездатність розпочати відповідну емпіричну терапію у пацієнтів із сепсисом та септичним шоком була пов’язана зі значним збільшенням захворюваності та смертності [26,28].

Відсутні дані (рандомізовані або нерандомізовані) щодо sCAP та підозри на аспіраційну пневмонію, які б порівнювали стандартну терапію та специфічну терапію, націлену на анаеробні бактерії. Рекомендується використовувати препарати з антианаеробною активністю (ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/клавуланат, моксифлоксацин [27]. За наявними даними, специфічна антианаеробна терапія не потрібна при аспіраційній пневмонії будь-якого ступеня тяжкості [28].

Моксифлоксацин, фторхінолон «четвертого покоління», часто використовується для емпіричного лікування тяжкої ПП, яка є однією з найпоширеніших інфекційних захворювань та однією з основних причин смерті в усьому світі. Моксифлоксацин має широкий спектр антибактеріальної активності і вважається ефективним проти переважної більшості збудників ПП, включаючи грампозитивні, грамнегативні та атипові бактерії, а також S. pneumoniae з множинною лікарською стійкістю. Препарат добре переноситься, і клінічні дослідження показали, що моксифлоксацин перевершує цефтріаксон, амоксицилін-клавуланову кислоту і левофлоксацин при лікуванні ПП або настільки ефективний, як і цефтріаксон.

Рекомендована доза моксифлоксацину становить 400 мг на добу. Корекція дози не потрібна у пацієнтів похилого віку, пацієнтів з ожирінням або пацієнтів з нирковою або легкою печінковою недостатністю. Крім того, через ризик подовження інтервалу QT (показник часу між початком зубця Q та кінцем зубця T в електричному циклі серця) рекомендується, щоб добова доза моксифлоксацину не перевищувала 400 мг.

Фторхінолони є протимікробними препаратами з бактерицидною активністю, яка залежить від концентрації. Для фторхінолонів фармакокінетичні/фармакодинамічні (ФК-ФД) показники, які корелюють з клінічною та бактеріологічною ефективністю, є відношенням пікової концентрації лікарського засобу до МІК лікарського засобу (Сmax/МІК) та відношення 24-годинної площі впливу, крива залежності концентрації вільного лікарського засобу від часу до МІК ( f AUC 0–24 / МІК) ( 18 – 20 ). f AUC 0–24 /МІК має найсильніший зв’язок з терапевтичною ефективністю для моксифлоксацину та кількох фторхінолонів.

Проте оптимальна співвідношення C max/МІК має важливе значення як для досягнення оптимального бактерицидного ефекту при лікуванні фторхінолонами, так і для запобігання виникненню резистентності. Виявили, що C max /MIC ≥12,2 є прогностичним фактором сприятливого клінічного та мікробіологічного результату при лікуванні інфекцій легень, сечовивідних шляхів та м’яких тканин. Висока ймовірність терапевтичної відповіді спостерігалася при співвідношенні f AUC 0-24/МПК більше 34. [29].

Нові фторхінолони, зокрема моксифоксацин, пенетрують у тканини (м’язова тканина, підшкірна клітковина та ін.) швидко, і рівні рівні тканинних концентрацій, що встановлюються, часто перевершують такі в плазмі крові. Особливо висока пенетрація фторхінолонів у рідині та тканині респіраторного тракту (бронхіальний секрет, слизова оболонка бронхів, рідина, що покриває поверхню миготливого епітелію, альвеолярні макрофаги).

При прийомі внутрішньо 400 мг моксифлоксацину через 3 години його концентрація в альвеолярних макрофагах досягала 56,7 мг/л, в поверхневому шарі рідини, що покриває миготливий епітелій, – 20,7 мг/л, у слизовій оболонці бронхів – 5 мг/л, у плазмі крові – 3,28 мг/л, через 12 год – 113,6; 8,4; 2,2 і 1,2 7 мг/л відповідно, а після 24 годин – 38,6; 3,5; 1,0 та 0,5 мг/л відповідно [29].

Монотерапія фторхінолонами виявляє чудову антибактеріальну активність щодо бацил туберкульозу. З цієї причини це може призвести до затримки діагностики туберкульозу у пацієнтів з позалікарняною пневмонією, у яких туберкульоз був помилково діагностований як тип бактеріальної пневмонії, і може призвести до розвитку стійкості туберкульозних бацил до фторхінолонів.

Перевірили гіпотезу про те, що монотерапія моксифлоксацином так само ефективна та безпечна, як і комбінована терапія на основі беталактамних антибіотиків, у пацієнтів з гострим респіраторним дистрес-синдромом (ГРДС), спричиненим sCAP. При ГРДС, викликаному sCAP, монотерапія моксифлоксацином та комбінована терапія моксифлоксацином не відрізнялися від схеми антибіотикотерапії на основі беталактаму щодо 30-денної смертності, а тимчасове підвищення маркерів цілісності клітин печінки не мало явного клінічного ефекту.

Таким чином, моксифлоксацин може бути безпечним та ефективним навіть у пацієнтів з тяжким ГРДС, спричиненим sCAP, при цьому забезпечуючи охоплення розширеного спектру бактерій, що викликають тяжку ПП. Однак для конкретних рекомендацій потрібні подальші проспективні дослідження [30].

Враховуючи сучасні тренди рестриктивної інфузійної терапії при пневмонії (рекомендації відповідно до протоколу лікування коронавірусної інфекції, резолюції телемостів лікування коронавірусних пневмоній) – рекомендуєтсья обмежена кількість добового об’єму інфузії, щоб не провокувати набряк легень. Це часто створює певні труднощі у лікуванні, адже окрім антибактеріального засобу пацієнту необхідно надати адекватне патогенетичне лікування (в/в парацетамол, збалансовані електролітні розчини, муколітики та ін.).

Максіцин® від «Юрія-Фарм» – єдиний моксифлоксацин у формі «концентрат», що дає змогу оптимізувати об’єм інфузаційної терапії.

Випускається у вигляді концентрату для приготування інфузійного розчину 20 мг / мл у флаконі 20 мл, на відміну від оригінального препарату (розчин для інфузій 400 мг у флаконі 250 мл). Що значно зменшує вартість препарату, а також водно-електролітне навантаження при призначенні інфузійної терапії у реанімаційних пацієнтів. [32]

Хоча антибіотики зазвичай призначають протягом 7-10 днів, адекватна тривалість періоду введення може змінюватись в залежності від бактерій-збудників, стану пацієнта, типів антибіотиків, реакції на лікування, супутніх захворювань та ускладнень пневмонії у пацієнта. Як правило, антибіотики призначають щонайменше п’ять днів. Щоб лікування було припинено, у пацієнта не повинно бути лихоманки протягом 48-72 годин, і у нього має бути одна або кілька ознак клінічної стабільності: зниження лихоманки> 24 годин, частоти серцевих скорочень <100 ударів за хвилину, зниження гіпервентиляції, зменшення гіпотонії та стабільний артеріальний тиск, зниження гіпоксемії, поліпшення кількості лейкоцитів.

Подовженого курсу лікування (понад 7 днів) потребують хворі з суперінфекцією, викликаною неферментуючими полірезистентними грамнегативними бактеріями (такими як P. Aeruginosa, Acinetobacter spp.). У такому разі тривалість терапії теж повинна визначатися досягнутим клінічним ефектом (зокрема, оцінка за шкалою CPIS < 6 балів та зниження рівня прокальцитоніну) радше, ніж якимись загальними рекомендаціями (наприклад, 10 чи 14 днів) [7].

У пацієнтів з sCAP та гострою гіпоксемічною дихальною недостатністю, які не потребують негайної інтубації, пропонується використовувати високопотоковий назальний кисень (High-Flow Nasal Oxygen, HFNO) замість стандартного кисню [20]. Неінвазивна штучна вентиляція легень (НШВЛ) може бути варіантом у деяких пацієнтів з персистуючою гіпоксемічною дихальною недостатністю, яка не потребує негайної інтубації, незалежно від HFNO.

Доведено, що НШВЛ, що здійснюється за допомогою шолома, була більш ефективною, ніж HFNO, у зниженні дихальних зусиль пацієнтів (зрештою знижуючи транспульмональний тиск), особливо у пацієнтів з інтенсивними вихідними зусиллями вдиху та більш серйозними порушеннями оксигенації (PaO 2/FiO2 співвідношення <150 мм рт.ст.) [21]. За останні кілька десятиліть використання НШВЛ у пацієнтів із гострою гіпоксемічною дихальною недостатністю значно зросло.

Аналіз шести РКД, що включали пацієнтів з ПП та гострою дихальною недостатністю, оцінював використання НШВЛ у 415 пацієнтів порівняно з 399 пацієнтами, які отримували стандартну терапію (тільки кисень). Було показано явну перевагу використання НШВЛ з точки зору зниження потреби ендотрахеальної інтубації. Однак смертність (ВІТ, лікарня через 28 і 90 днів і через 6 місяців) не відрізнялася між пацієнтами, які отримували НШВЛ, і пацієнтами, які отримували традиційне лікування [21,22].

Єдине дослідження, яке порівнює HFNO з традиційною оксигенотерапією, де автори оцінили ефект HFNO у 106 пацієнтів з гострою дихальною недостатністю порівняно зі 110 пацієнтами, які отримували НШВЛ, та 94 пацієнтами, які отримували стандартний кисень. HFNO показав незначну тенденцію до зменшення ендотрахеальної інтубації. Смертність у ВІТ не відрізнялася. Госпітальна та 90-денна смертність були нижчими у пацієнтів, які отримували HFNO, порівняно з пацієнтами, які отримували стандартний кисень.

Вибір НШВЛ у порівнянні з HFNO у пацієнтів зі sCAP не ясний на підставі наявних даних. Тим не менш, рекомендують використання HFNO для тих пацієнтів, чия проблема в першу чергу пов’язана з погіршенням гіпоксемії, що проявляється зниженням співвідношення PaO2/FiO2 (як нещодавно спостерігалося під час пандемії коронавірусної хвороби 2019 р. (COVID-19) [22].

Необхідні клінічні дослідження, щоб визначити, які пацієнти з sCAP з найбільшою ймовірністю матимуть користь від лікування або НШВЛ, або HFNO з точки зору запобігання інтубації та зниження смертності. Використання запобіжного лікування або НШВЛ, або HFNO у пацієнтів з sCAP з високим ризиком розвитку дихальної недостатності для запобігання інтубації. Необхідні довгострокові дослідження, що оцінюють вплив НШВЛ та HFNO на 6-місячну та 1-річну смертність, частоту повторних госпіталізацій та функціональний стан.

У СОVID-стаціонарі ДНУ «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» ДУС за період з 10.09.2020р. по 10.05.2021р алгоритм надання допомоги при ГДН включав покроковий підхід у виборі респіраторної терапії хворих на sCAP. При ГРДС легкого ступеня (PaO2 / FiO2 200-300 або SpO2 80-90% при диханні повітрям) використовували стандартну оксигенотерапію (через лицьову маску або назальні канюлі), або неінвазивну ШВЛ (НШВЛ) в поєднанні з проун-позицією або у поодиноких хворих високопоточну оксигенацію (ГРДС помірного ступеня – PaO2 / FiO2 100-200 або SpO2 75-80% при диханні повітрям).

У пацієнтів з гострою дихальною недостатністю внаслідок sCAP при неефективності оксигенотерапии застосовували НШВЛ в режимі СРАР 3-7-12 см вод. ст. і FiO2 60-100% в поєднанні з проун-позицією. У 219 хворих середнього і 100 тяжкого ступеня тяжкості проводили НШВЛ в режимі СРАР, середній час перебування на НШВЛ склало 6-9 діб. З 100 хворих видужало 83. У 18 хворих НШВЛ трансформувалася в інвазивну ШВЛ. 18 хворих важкого ступеня, та вкрай важкого ступеня знаходилися на ІШВЛ в середньому 10-18 годин. З 18 хворих видужав один хворий. Тоб то з інфекційного відділення до блока реанімації було переведено всього 100 пацієнтів, з яких померло 17 (17%).

При ГРДС тяжкого ступеня (PaO2 / FiO2 зазвичай менше 100-150 мм рт.ст. або SpO2 менше 75% при диханні повітрям) проводили ендотрахеальну інтубацію і починали інвазивну ШВЛ в поєднанні з проун-позицією. Міоплегію застосовували епізодично. При розвитку ГРДС контролювали ІЛ-6, D димер, феритин, фібриноген, C реактивний білок, тригліцериди, ЛДГ до стійкого отримання тенденції до їх зниження. Застосування трансназальной зволоженою швидко-інсуффляціонной вентиляції (THRIVE) O2 зі швидкістю до 70 л/хв було обмежено великою витратою кисню. Поряд з моніторингом SpO2 та визначенням РаО2, використовували розрахунок модифікованого індекс оксігенації – SpO2/FiO2 і, якщо його значення було нижче або дорівнювало 315, то діагностували ГРДС (в тому числі у пацієнтів без ШВЛ).

Рекомендації щодо використання РСТ слід розглядати разом із клінічною оцінкою з метою скорочення тривалості лікування антибіотиками. Це особливо актуально для пацієнтів із sCAP, що надійшли у відділення інтенсивної терапії. Дослідження, що вивчають РСТ при зниженні або припиненні прийому антибіотиків, в основному проводяться при ПП в цілому, при цьому даних про sCAP мало.

У Кокрановському огляді інфекцій нижніх дихальних шляхів повідомлялося, що використання РСТ змогло безпечно знизити кількість днів лікування антибіотиками. Смертність була нижчою у групі лікування під контролем РСТ (19,6% проти 25%; p = 0,01) [23]. Слід зазначити, що рівні РСТ можуть допомогти диференціювати супутні інфекції (бактеріальні) у пацієнтів з вірусною sCAP [23] або внутрішньоклітинними патогенами.

Більшість (міжнародних) національних посібників нині рекомендують лікування осельтамівіром при sCAP, викликаному грипом. Цікаво, що нові противірусні препарати можуть виявитися ефективнішими, ніж осельтамівір. Через відсутність переконливих доказів необхідні майбутні дослідження для оцінки тривалості та ефективності осельтамівіру щодо емпіричного використання осельтамівіру при підозрі на sCAP грипу.

У пацієнтів із sCAP пропонується використовувати кортикостероїди за наявності шоку. Рекомендація не поширюється на пацієнтів з вірусним sCAP (грип, SARS та MERS), неконтрольованим діабетом та лікуванням кортикостероїдами з інших причин. Коли розглядається терапія кортикостероїдами, розумним варіантом є метилпреднізолон (0,5 мг х кг -1 кожні 12 год протягом 5 днів) [24].

В інших РКД [25] мета-аналіз показує, що кортикостероїди призводили до значного зниження різних результатів, а саме смертності, шоку, септичного шоку, тривалості ШВЛ, числа пацієнтів на ШВЛ та частоти пізньої невдачі лікування (додатковий). При застосуванні кортикостероїдів значного збільшення частоти кишкових кровотеч немає. Була тенденція до підвищення рівня глюкози у крові при терапії кортикостероїдами.

Лікування пацієнтів із септичним шоком. sCAP є найбільш частою причиною сепсису та септичного шоку (у т.ч. згідно діагностичних критеріїв «Сепсис 3»). Встановлено, що приблизно третина хворих, госпіталізованих з sCAP відповідають критеріям сепсису. Тому у пацієнтів з sCAP слід проводити ретельний моніторинг гемодинаміки і у разі виникнення артеріальної гіпотензії, резистивної до волемічного навантаження (інфузійної терапії) вчасно встановлювати діагноз септичного шоку та розпочинати вазопресорну підтримку.

Критеріями септичного шоку як раз і є необхідність застосування вазопресорів для підтримки середнього АТ ≥ 65 мм рт. ст., а також рівня лактату плазми крові ≥ 2 ммоль/л.

Вазопресор першої лінії при сепсисі – норепінефрін. Комбінація норепінефрину та добутаміну порівняно з адреналіном не знижують смертність при септичному шокі на 28 день. Два рандомізовані дослідження показали, що введення вазопресину при сепсисі не знижує смертність порівняно з норадреналіном. САТ від 65 до 70 мм рт. ст. до 80-85 мм рт. ст. при септичному шоці не призводить до зниження 28-денної смертності.

Рефрактерний шок – гіпотензія, яка не відповідає на інтенсивну терапію, розвивається ПОН та зростає потреба в інфузії норадреналіну зі швидкістю понад 0,5 μг/кг/хв». Критерії та ускладнення «рефрактерності»: норадреналін у дозі понад 0,5 μг/кг/хв викликає летальність у 60% хворих. Норадреналін у дозі понад 1,0 μг/кг/хв викликає летальність у 80-90% хворих.

При диханні повітрям порушення осксигенації помірні, наприклад, SpO2 ≥ 94–96 % для осіб молодого та середнього віку (до 60 р.), ≥ 91–93 % для осіб похилого віку (до 75 р.), 88–91 % для осіб старечого віку (понад 75 р.) і задишка не виражена, то підтримку оксигенації можна розпочинати з оксигенотерапії. Якщо ж порушення оксигенації більш виражені або у них є задишка чи інші симптоми дихальної недостатності, то слід розпочати респіраторну підтримку.

Покроковий підхід у виборі респіраторної терапії. Ступінь інтервенції в залежності від тяжкості ГРДС. Респіраторна терапія у пацієнтів із сепсисом на ШВЛ неспецифічна. Синдром легкого та середнього ступеня тяжкості – застосування режимів допоміжної вентиляції (ASV – adaptive support ventilation). ГРДС тяжкого ступеню – застосовується ІШВЛ. Дихальний об’єм у пацієнтів з ГРДС, пов’язаним із сепсисом, повинен становити 6 мл/кг ІМТ.

Верхня межа для тиску плато не повинна перевищувати 30 см вод. cт. Вищий PEEP краще, ніж низький PEEP. Використання релаксантів залишається проблемою. Пов’язаний із сепсисом ГРДС, PaO2/FiO2 <150 мм рт. ст., проунпозиція 16 годин на добу. Пропонуєтся консервативна стратегія застосування рідини при ГРДС, асоційованому з сепсисом. Седацію у пацієнтів із сепсисом на ШВЛ треба звести до мінімуму для скорочення тривалості ШВЛ.

Профілактика венозного тромбемболізму [7]. Оптимальну мету реанімації при сепсисі або септичному шоці ще потрібно визначити. Важлива нормалізація рівня лактату.

Автори:

• Черній Володимир Ілліч, головний науковий співробітник наукового відділу малоінвазивної хірургії ДНУ «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» ДУС. Член-кореспондент НАМН України, д-р мед. наук, професор.