Метоксифлуран – інгаляційний анальгетик, що відкриває нові можливості у знеболенні

Анотація. Незважаючи на те, що протягом останнього десятиліття було опубліковано численні клінічні рекомендації щодо лікування болю, неадекватне полегшення болю залишається серйозною проблемою охорони здоров’я.

Наразі для лікування гострого болю доступно кілька методів анальгезії, які включають внутрішньовенне знеболення, епідуральну анестезію та оральне введення медичних препаратів. Проте і досі існуючі методи знеболення не закривають всіх потреб належного знеболення; триває пошук нових форм випуску, способів уведення та методик знеболення.

Зараз активно впроваджуються неінвазивні методи знеболення, які включають трансдермальну систему подачі анальгетиків (зокрема, фентанілу гідрохлориду), інтраназальну та інгаляційну анальгезії, при яких доставка анальгетичних засобів контрольвана як лікарем, так і пацієнтом.

Метою цієї статті є огляд інгаляційного анальгетика метоксифлурану, який застосовують за допомогою індивідуального інгалятора та використовують для лікування гострого болю.

Ключові слова: метоксифлуран, анальгетик, біль, знеболення.

Вступ

На сьогодні є ряд статистичних даних, що наочно демонструють важливу медичну проблему – недостатнє лікування гострого болю. Так, за даними Центрів контролю та профілактики захворювань (CDC), 50 мільйонів дорослих у Сполучених Штатах мають гострий щоденний біль, причому 19,6 мільйона дорослих відчувають сильний гострий або хронічний біль, який заважає повсякденному життю чи роботі. Вартість лікування гострого болю оцінюється від 560 до 635 мільярдів доларів США на рік [2]. Незважаючи на те, що в Україні подібних досліджень не проводили, можна припустити з високою часткою ймовірності, що лікування гострого болю все ще залишається на низькому рівні.

Неадекватне лікування гострого болю після травми затримує повернення до роботи, знижує якість життя та підвищує ризик посттравматичного стресового розладу (ПТСР) і розвитку хронічного болю [3]. Майже дві третини пацієнтів повідомляють про принаймні помірний біль через 12 місяців після травми, а троє з чотирьох пацієнтів повідомляють про те, що біль перешкоджає повсякденній діяльності, наприклад, соціальній активності, роботі та когнітивним і емоційним функціям [3].

Основні анальгетики, які використовують на догоспітальному та госпітальному етапах, включають парацетамол, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) й слабкі опіоїди для легкого або помірного болю, а також сильні опіоїдні анальгетики для сильного болю [4]. Парацетамол і НПЗП мають повільний початок дії при пероральному прийомі; також не виключений ризик передозування, якщо пацієнт уже займався самолікуванням.

Крім того, НПЗП можуть бути пов’язані з проблемами шлунково-кишкового тракту, нефропатією, серцево-судинними розладами та уповільненням загоєння переломів [4]. Сильні опіоїдні анальгетики є контрольованими препаратами, які вимагають моніторингу пацієнта щодо потенційних побічних ефектів, таких як пригнічення дихання та центральної нервової системи, нудота і блювання. Внутрішньовенне введення знеболення хоча і вважається “золотим стандартом” із швидким початком дії, проте вимагає додаткових ресурсів охорони здоров’я, може сприйматися негативно і тривожно пацієнтами й сама процедура може бути утруднена в екстрених ситуаціях [2–3].

Закис азоту (50 : 50 з киснем) має ту перевагу, що він неінвазивний і ненаркотичний, із швидким початком дії, швидкою елімінацією та незначною кількістю побічних ефектів [4–6], проте газові балони громіздкі й непрактичні під час надання екстреної допомоги і на полі бою [7]. Крім того, препарат не можна використовувати за наявності потенційного накопичення газів в організмі. Наприклад, повітряна емболія, пневмоторакс, гостра кишкова непрохідність, пневмоцефалія, повітряні легеневі кісти тощо [8]. Таким чином, існує незадоволена потреба у швидкодіючому, безпечному, ефективному та легкому у використанні анальгетику для лікування болю після травми у невідкладних умовах.

Із 2014 року в Україні проблема лікування гострого болю на догоспітальному етапі стоїть як ніколи гостро у  зв’язку з воєнними діями на нашій території та потребою швидкого усунення гострого болю на полі бою, де не завжди є доступ до медичної допомоги. Ідеальний догоспітальний анальгетик має бути простим у використанні, безпечним, ефективним, мати швидкий початок, короткий термін дії та можливість титрування для досягнення бажаного ефекту у всіх пацієнтів [24]. З такою задачею важко впоратися будь-якому з вищеперерахованих анальгетиків, тому актуальним є пошук альтернативних неопіоїдних, неінвазивних препаратів для купірування гострого болю. Цей огляд зосереджений на альтернативному застосуванні неінвазивного інгаляційного анальгетика метоксифлурану.

Історична довідка

Метоксифлуран – фторований вуглеводневий анестетик, який з’явився на медичному ринку на початку 1960 років. Даний препарат продемонстрував значні переваги перед іншими леткими анестетиками, що використовувалися в ті часи, враховуючи підтримку стабільності гемодинаміки та знеболювальний ефект, який поширювався і на післяопераційний період [10]. За даними статистики, до 1970 року його використовували у 10 мільйонів пацієнтів [11]. Враховуючи знеболювальні властивості метоксифлурану в субанестетичних дозах, було розроблено одноразовий інгалятор для самостійного введення метоксифлурану з метою полегшення болю під час малих хірургічних процедур та акушерства наприкінці 1960-х років.

Досвід використання метоксифлурану як анальгетика у світі

Після завершення періоду застосування метоксифлурану з метою анестезії він знайшов своє місце як анальгетик; крім того, було змінено АТХ-клас, до якого він належить. Низькі дози метоксифлурану, що вводяться за допомогою ручного інгалятора, продовжують широко використовуватися в Австралії та Новій Зеландії з 1975 року і є першою лінією для усунення помірного та сильного болю в австралійських службах швидкої допомоги [19]; рекомендовані щодо лікування болю Коледжем анестезіологів Австралії та Нової Зеландії, де він дозволений для використання як у дорослих, так і у дітей як анальгетик для лікування болю, пов’язаного з травмою, і болю, пов’язаного з короткими медичними процедурами [17, 18].

На сьогодні анальгезію метоксифлураном використовують понад 5 мільйонів австралійців – при травмі (83,9 %), при гострих болях у животі (12,5 %), запальних болях опорно-рухового апарату (12,0 %), серцевих болях (2,7 %), нирковій коліці (1,7 %). Проте через обмеження в дозуванні й тривалості використання, інгаляційний метоксифлуран не використовують для лікування хронічного болю [20].

Препарат метоксифлуран на даний час зареєстрований у 66 країнах світу (включаючи країни Європи, Канаду, Австралію). У 7-ми країнах він входить у програму реімбурсації по напрямку екстреної допомоги [22–24].

У Європі метоксифлуран схвалений для використання як інгаляційний анальгетик у дорослих при свідомості, які мають помірний або сильний біль, пов’язаний з травмою [21]. Ця ліцензія була надана на основі клінічних даних від STOP! – рандомізованого контрольованого дослідження (РКД) за участю пацієнтів із гострим болем після травми, проведеного у Великобританії [22]. У дослідженні брали участь пацієнти віком ≥ 12 років із показниками болю від 4 до 7 за 11-бальною числовою шкалою оцінки (NRS), які були рандомізовані у співвідношенні 1 : 1 для прийому метоксифлурану (n = 149) або плацебо (n = 149), включаючи 90 пацієнтів-підлітків (віком 12–17 років), які звертались у відділення невідкладної допомоги.

Дослідження показало, що метоксифлуран привів до значно більшого зниження оцінки болю, ніж плацебо, загалом у всіх точках часу (–30,2 проти –15,2 мм; очікуваний ефект лікування: –15,1 мм; 95 % ДІ: –19,2,–11,0; P < 0,0001), і призначення додаткових знеболювальних препаратів було значно нижчим після використання метоксифлурану, ніж після плацебо [22].

В Італії проводилось до лютого 2019 проспективне, рандомізоване, активно-контрольоване, відкрите багатоцентрове дослідження з паралельними групами фази IIIb [MEDITA (метоксифлуран у відділенні невідкладної допомоги в Італії)], у якому взяли участь загалом 272 дорослих пацієнта із помірним або сильним болем [оцінка ≥ 4 за числовою шкалою оцінки (NRS)] через травму кінцівок. Пацієнти були поділені рандомізовано 1 : 1 для отримання 3 мл метоксифлурану (самостійне введення пацієнтом шляхом інгаляції під наглядом медичного працівника) та внутрішньовенного введення морфіну для сильного болю (NRS ≥ 7); в/в парацетамол або кетопрофен для помірного болю (NRS 4–6)] [23].

За проміжними етапами дійшли висновку, що метоксифлуран має швидкий початок полегшення болю (протягом 4 хвилин) [23], порівняно з початком внутрішньовенного морфіну, а також відзначається висока задоволеність пацієнтів ефективністю та переносимістю лікування. Метоксифлуран не взаємодіє з більшістю інших анестетиків або анальгетиків, і його ефекти швидко припиняються після припинення інгаляції (протягом 3–20 хв); таким чином, він не обмежує подальшу оцінку болю та варіанти лікування.

У 2019 році в Іспанії вперше провели рандомізоване багатоцентрове дослідження метоксифлурану з активним контролем у невідкладних умовах в Європі (InMEDIATE) [25]. Було оцінено зміну інтенсивності травматичного болю протягом 20 хвилин у дорослих пацієнтів, які отримували метоксифлуран, порівняно зі стандартним анальгетиком в Іспанії (найчастіше включали нестероїдні протизапальні засоби для помірного болю та внутрішньовенне введення неопіоїдних та опіоїдних анальгетиків для сильного болю). У даному дослідженні було продемонстровано вищу ефективність і швидкість дії метоксифлурану порівняно зі стандартними анальгетиками, які зазвичай використовуються у невідкладній допомозі для лікування гострого болю, пов’язаного з травмою.

Нещодавно було опубліковано детальніший огляд метоксифлурану як анальгетика для амбулаторних процедур [26]. У проспективному рандомізованому колоноскопічному дослідженні пацієнти, які отримували метоксифлуран, зазнали такого ж полегшення болю та успішності процедури, як і ті, що отримували звичайну седацію внутрішньовенно мідазоламом і фентанілом, з перевагою швидшого одужання та виписки. Додаткова внутрішньовенна седація була потрібна 10 із 125 пацієнтів (8 %), які отримували метоксифлуран [26–27].

Два дослідження анальгезії метоксифлурану в одній групі у пацієнтів, які проходили біопсію передміхурової залози, показали, що середній показник болю був ≤ 3 (за шкалою від 0 до 10) як під час, так і відразу після процедури [26, 28, 29]. В одному з цих досліджень усі 42 пацієнти заявили, що вони готові пройти ту саму процедуру знову, якби це було клінічно показано [28]. Комбінація метоксифлурану та перипростатичної інфільтраційної місцевої анестезії (PILA) виявилася перспективною при біопсії передміхурової залози, що привело до значно нижчих показників болю, ніж метоксифлуран окремо (середній показник болю 2 проти 3, P = 0,014); усі пацієнти в обох групах лікування заявили, що вони готові провести ще одну біопсію простати в майбутньому [29].

Пацієнти з онкологічними захворюваннями, яким проводили біопсію кісткового мозку, повідомили про значно нижчі середні показники болю за NRS при застосуванні метоксифлурану, ніж при застосуванні плацебо (кожне вводили разом із місцевою анестезією при “найсильнішому загальному болю” і “найсильнішому болю під час аспірації” (3,3 проти 5,0, P < 0,001) у рандомізованому подвійному сліпому дослідженні Spruyt et al. [30].

Процедури догляду за опіками, такі як зміна пов’язок, обробка і підготовка до трансплантації шкіри, можуть бути особливо болючими та викликати значне занепокоєння, особливо якщо біль не був належним чином усунений під час цих процедур. У невеликій серії випадків у пацієнтів, які отримували амбулаторну допомогу при опіках, середні показники болю NRS були передбачувано вищими після зміни пов’язки, ніж раніше (3 проти 2, P = 0,01), незважаючи на використання метоксифлурану; однак показники тривоги були значно нижчими (5 проти 2, P < 0,001) [31].

Метоксифлуран схвалений для використання збройними силами Великобританії та має присвоєний інвентаризований номер НАТО [35].

В Україні на сьогодні метоксифлуран інгаляційно рекомендований для лікування помірного болю постраждалих на етапі евакуації, вказаний першою лінією, доки забезпечуються інші методи знеболення, може застосовуватися у комбінації з іншими лікарськими засобами – Наказ МОЗ № 1122 від 28.06.2022 року [33].

Також відомо про успішний вітчизняний досвід застосування метоксифлурану при болючих процедурах.

Підсумовуючи дані австралійських та європейських клінічних досліджень використання метоксифлурану, можна виділити основні показання та протипоказання до його використання (табл. 1).

Таблиця 1.

Побічні дії метоксифлурану як анальгетика

За понад 40 років клінічного використання як анальгетика в Авcтралії метоксифлуран має встановлений профіль безпеки [19]. Метоксифлуран не має клінічно значущого впливу на систолічний артеріальний тиск, частоту пульсу, частоту дихання або рівень свідомості [19–23], не було повідомлень про нефро- або гепатотоксичність у клінічних дослідженнях анальгетика метоксифлурану.

Найпоширенішими реакціями, які спостерігалися при короткочасному застосуванні інгаляційного анальгетика метоксифлурану, є реакції з боку ЦНС, такі як запаморочення та сонливість, що мають оборотний характер.

Серйозна дозозалежна нефротоксичність спостерігалась лише при тривалому застосуванні метоксифлурану для загальної анестезії. З боку ШКТ відзначалися сухість у роті та нудота [20–21].

Фармакокінетика та фармакодинаміка метоксифлурану [9–12]

Механізм, за допомогою якого метоксифлуран виявляє свою знеболювальну активність, полягає в активації іонних каналів постсинаптичних нейронів, які, у свою чергу, не сприймають больовий сигнал і не передають його в головний мозок. Метоксифлуран належить до групи фторованих вуглеводнів і при вдиханні у низьких концентраціях забезпечує знеболення пацієнтів при свідомості.

Потенційний вплив на артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень є відомими класовими ефектами метоксифлурану у високих дозах, що застосовувався для анестезії. Він не є значущим при застосуванні з метою знеболення. Не було встановлено закономірностей щодо зміни рівня систолічного артеріального тиску у пацієнтів різних вікових груп після введення метоксифлурану з метою знеболення. Після застосування метоксифлурану чутливість міокарда до адреналіну збільшується мінімально.

Вторинним фармакодинамічним ефектом метоксифлурану, що вважається класовою особливістю даного препарату, є вплив на ЦНС. Таким чином, використання метоксифлурану в анальгетичних об’ємах дозволяє одночасно знеболити пацієнта і чинить помірну протитривожну дію.

Метоксифлуран має такі коефіцієнти розподілу: вода/газ – 4,5; кров/газ – 13; олія/газ – 825. Препарат потрапляє в легені у паровій формі і швидко транспортується в кров, тому спостерігається швидкий початок знеболювальної дії. У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців криві залежності середньої концентрації в плазмі від часу показали надзвичайно швидке підвищення концентрації метоксифлурану у плазмі. Після разової дози 3 мл метоксифлурану, яка вдихалася з перервами протягом 1 години, артеріальний профіль демонстрував t_max через 0,25 години (діапазон 0,08–0,75 години), C_max 32,39 мкг/мл (стандартне відхилення 13,546 мкг/мл, коефіцієнт варіації 41,8 %) і AUC 28,95 м кг × год/мл (діапазон 12,3–52,6 мкг × год/мл).

Метоксифлуран має значущу схильність до дифузії в жирові тканини, де він утворює депо, з якого повільно вивільняється протягом кількох днів. Анальгетик метаболізується шляхом дехлорування та о-деметилювання в печінці, опосередкованих ферментами системи цитохрому P 450, зокрема CYP 2E1, CYP 2B6 та CYP 2A6. Метоксифлуран метаболізується до вільного фтору, щавлевої кислоти, дифторметоксиоцтової кислоти та дихлороцтової кислоти. Як вільний фтор, так і щавлева кислота можуть спричинити пошкодження нирок при застосуванні у концентраціях, вищих за ті, що досягаються при застосуванні разової анальгетичної дози.

Після разової дози 3 мл метоксифлурану, яку вдихають з перервами протягом 1 години, середній період напіввиведення метоксифлурану з венозної крові становить 3,16 години (діапазон 1,06–7,89 години), а для неорганічного фториду – 33,30 години (діапазон 23,50–51,20 години). Приблизно 60 % метоксифлурану виводиться із сечею у вигляді органічного фтору, фториду й щавлевої кислоти; залишок видихається у незміненому вигляді або у вигляді вуглекислого газу. У людей з ожирінням максимальний рівень фториду в крові може бути досягнутий раніше, ніж у людей, що не страждають ожирінням. Це спостерігається і в людей літнього віку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Слід уникати взаємодії метоксифлурану з індукторами ферментів (такими як алкоголь або ізоніазид для CYP 2E1, фенобарбітал або рифампіцин для CYP 2A6, карбамазепін, рифампіцин або невірапін для CYP 2B6), позаяк вони прискорюють метаболізм метоксифлурану і можуть підвищити його потенційну токсичність. З огляду на ймовірний адитивний нефротоксичний ефект метоксифлурану краще не використовувати його з лікарськими засобами з відомим токсичним впливом на нирки (наприклад, з рентгеноконтрастними речовинами та деякими антибіотиками).

Поєднане застосування з анестетиком севораном також небажане, враховуючи, що він підвищує рівень фтору в сироватці крові, а саме з цим пов’язана нефротоксичність метоксифлурану. Якщо опіоїди призначають одночасно з лікарським засобом метоксифлураном, слід уважно спостерігати за станом пацієнта, що є стандартною клінічною практикою при застосуванні опіоїдів [31–34].

На фармацевтичному ринку України інгаляційний анальгетик метоксифлуран представлений у вигляді індивідуального інгаляційного пристрою, який містить Метоксифлуран – розчин для інгаляцій 2 мл. Метоксифлуран – леткий, інгаляційний, ненаркотичний засіб для купірування гострого болю при короткотривалих лікувальних та діагностичних процедурах. Згідно з кодом АТХ, є анальгетиком (АТХ N02BG09). 1 доза – 2 мл забезпечує безперервне знеболення протягом 30 хв, при періодичному використанні – анальгезія триває 50 хв. Особливістю даного інгаляційного пристрою є те, що він індивідуальний для кожного пацієнта і нескладний у використанні.

Автори: Дмитрієв Д. В., Назарчук О. А., Бабіна Ю. М. (Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова)