Метоксифлуран: історичний огляд та аналіз безпеки використання як анальгетика при невідкладних та амбулаторних процедурах

Резюме. Метоксифлуран, введений як анестетичний засіб у 1960-х роках, швидко набув популярності завдяки своїм потужним властивостям. Однак його використання як анестетика було припинено через значні побічні ефекти, зокрема нефротоксичність, що проявлялася у вигляді гострої ниркової недостатності з високим діурезом. В середині 1970-х років метоксифлуран був вилучений з ринку анестетичних засобів у Північній Америці та поступово у всьому світі.

Згодом було виявлено, що метоксифлуран у нижчих дозах має потужні анальгезуючі властивості, що дозволило його використання для короткострокового знеболення при травматичних ураженнях та під час амбулаторних процедур. Австралійські служби швидкої допомоги використовують портативні інгалятори метоксифлурану з 1970-х років на догоспітальному етапі для менеджменту помірного та сильного больового синдрому, спричиненого травматичними ушкодженнями. Клінічні випробування підтвердили ефективність цього засобу, при цьому не було виявлено значних побічних ефектів, таких як ниркова або печінкова токсичність.

Фізико-хімічні властивості метоксифлурану, зокрема висока ліпідорозчинність та низький тиск пари, забезпечують повільний початок седації, що обмежує його седативні ефекти при короткотривалому застосуванні.

Клінічні дослідження підтвердили безпечність та ефективність метоксифлурану при проведенні амбулаторних процедур, таких як колоноскопія та перев’язка опікових ран. Метоксифлуран забезпечує зменшення тривожності та біль, дозволяючи пацієнтам швидше повертатися до нормальної діяльності.

Таким чином, метоксифлуран, використаний у вигляді низькодозового інгаляційного анальгетика, може бути ефективним та безпечним засобом для знеболення на догоспітальному етапі, під час амбулаторних медичних і хірургічних процедур, особливо у пацієнтів з високим ризиком ускладнень від традиційних методів седації. Подальші дослідження, включаючи великі рандомізовані контрольовані випробування, можуть надати додаткові докази на підтримку потенційних переваг метоксифлурану.

Ключові слова: Метоксифлуран, анальгезія, амбулаторні процедури.

Вступ

Метоксифлуран історично використовувався для анестезії. Однак свідчення про його нефро- та гепатотоксичність призвели до відмови від цього застосування. Згодом метоксифлуран у нижчих дозах почав використовуватися як анальгетичний засіб, зазвичай через інгалятор у каретах швидкої допомоги та при малих хірургічних втручаннях. Метою цього огляду є визначення безпечних умов використання метоксифлурану в різних категорій пацієнтів.

Історична перспектива: метоксифлуран як анестетичний засіб

Інтерес до фторованих вуглеводнів та ефірів як анестетичних засобів розпочався в 1940-х роках. Розширене тестування кількох потенційних засобів фармацевтичною промисловістю призвело до введення галотану (Ayerst Laboratories, Нью-Йорк, США) та метоксифлурану (Abbott Laboratories, Монреаль, Канада) як летких анестетиків для загальної анестезії у 1960 році [1]. Однак у середині 1960-х років почали виникати занепокоєння щодо нефротоксичності метоксифлурану.

Дві значні серії випадків описали незвичну форму гострої ниркової недостатності з високим виведенням сечі, що корелювала з внутрішньоопераційним використанням метоксифлурану як загального анестетика [2][3]. Клінічні прояви включали надмірний діурез, спрагу та тяжку гіпернатріємію, стійку до введення вазопресину, що вказувало на порушену здатність ниркових канальців до концентрування сечі. Переважна більшість цих пацієнтів відновили повну функцію нирок протягом відносно короткого часу, причому більшість зареєстрованих смертей були пов’язані з ускладненнями основної хірургічної патології [4].

Післяопераційну дисфункцію ниркових канальців спостерігали лише в ретроспективних дослідженнях, де тривала інгаляційна анестезія призводила до високих кумулятивних доз метоксифлурану [5]. Тим не менш, метоксифлуран був вилучений з клінічної анестетичної практики в Північній Америці наприкінці 1970-х років і поступово перестав використовуватися як анестетичний засіб у всьому світі протягом наступних 10 років, коли стали доступні нові леткі агенти з більш швидким початком і закінченням дії.

Метоксифлуран як потужний короткостроковий анальгетик для невідкладного знеболення при травматичних ураженнях

Хоча метоксифлуран був вилучений з використання як анестетичний засіб, низькодозовий метоксифлуран, доставлений через портативний інгалятор, використовується австралійськими службами швидкої допомоги для короткочасного знеболення при травматичних ураженнях з початку 1970-х років. Клінічні випробування підтвердили, що цей засіб забезпечує ефективне знеболення при травматичних ураженнях без наявних доказів ниркової або печінкової токсичності [6][7].

Портативність, профіль безпеки та швидкий початок аналгезії означають, що ця форма метоксифлурану є дуже поширеним видом знеболення, що застосовується австралійськими парамедиками [8], і більше 5 мільйонів доз інгаляційного метоксифлурану було використано у пацієнтів з травмами без значних побічних ефектів [9]. Останніми роками увага зосереджувалася на тому, чи може метоксифлуран, доставлений через портативний інгалятор, забезпечити якісне знеболення для різних амбулаторних процедур, наприклад, колоноскопія, які в іншому випадку вимагали б внутрішньовенної седації та анальгетичних методик [10].

Крім того, недавні клінічні дослідження показали, що метоксифлуран має анксіолітичний ефект, і ці комбіновані властивості потужного знеболення та зменшення тривожності можуть зробити метоксифлуран гарною альтернативою внутрішньовенним седативним засобам [1].

Дозування та застосування метоксифлурану

Фізичні та хімічні властивості метоксифлурану є ключовими для його ефективності в ролі анальгетика для коротких медичних і хірургічних амбулаторних процедур. Це високоліпідорозчинна летка рідина з високим коефіцієнтом розподілу кров:газ. З мінімальною альвеолярною концентрацією (МАС) 0,2% метоксифлуран є надзвичайно потужним анестетиком. Однак на практиці висока ліпідорозчинність і низький тиск пари метоксифлурану означають, що початок седації дуже повільний, і тому інгаляція малих доз протягом короткого періоду обмежує седативний ефект цього засобу [11].

Метоксифлуран зазвичай представлений у рідкій формі у флаконі об’ємом 3 мл метоксифлурану 99,9%, який заливається в портативний інгалятор. Рідина вбирається, і пацієнт вдихає випаруваний метоксифлуран через «мундштук». Інгалятор має отвір для розбавлення, який залучає повітря під час вдиху, таким чином концентрація засобу, що доставляється, становить 0,2–0,4% – коли отвір відкритий або 0,5–0,7% – коли пацієнт закриває отвір для розбавлення пальцем. Знеболення зазвичай відчувається після кількох вдихів. Максимальна рекомендована доза метоксифлурану за 24 години становить 6 мл (два флакони).

Один або два флакони метоксифлурану є достатніми для більшості амбулаторних процедур; при безперервному використанні один флакон може забезпечити знеболення до 20–25 хвилин, але частіше при хірургічних процедурах використання є інтермітуючим, що подовжує період знеболення. Додавання другого флакона ще більше подовжує період знеболення (50–55 хвилин при безперервній інгаляції). Загальна максимальна тижнева доза наразі становить 15 мл, і рекомендовано не використовувати інгаляційний метоксифлуран протягом декількох днів поспіль.

Безпека метоксифлурану як самостійно керованого, низькодозового інгаляційного анальгетика під час процедур

Загальний огляд

Хоча метоксифлуран є летким анестетичним засобом, який може потенційно спричинити злоякісну гіпертермію (ЗГ), на сайті Управління з лікарських засобів (TGA, Департамент охорони здоров’я, Австралія) зареєстровано лише один випадок ЗГ після застосування метоксифлурану (2000 рік). У цьому випадку агент вводився разом з іншими потужними індукторами ЗГ, включаючи сукцинілхолін і севофлуран [12]. Тим не менш, метоксифлуран у будь-якій формі протипоказаний у пацієнтів, схильних до цього стану [13].

Незначні побічні ефекти, такі як нудота, запаморочення та сонливість, іноді спостерігаються в період відразу після введення інгаляційного метоксифлурану, але зазвичай вони короткочасні та самостійно зникають. Низькодозовий метоксифлуран не впливає на скоротливість міокарда, і хоча може спостерігатися брадикардія, немає повідомлень про значну серцево-судинну нестабільність, пов’язану з його використанням. Хоча ниркова токсичність є вкрай рідкісною, застосування інгаляційного метоксифлурану протипоказано пацієнтам з нирковою недостатністю, а також рекомендується використовувати з обережністю в пацієнтів з цукровим діабетом та літніх пацієнтів [14].

Однак загалом наявні дані свідчать про те, що при введенні метоксифлурану через портативний інгалятор дози є малими і ефект достатньо короткочасним, що дозволяє уникнути ниркової токсичності [15].

Клінічні дослідження ефективності інгаляційного метоксифлурану при медичних та хірургічних процедурах

Колоноскопія

Колоноскопія є однією з найчастіше виконуваних амбулаторних процедур у суспільствах з високим рівнем доходів. Однак значна кількість пацієнтів, яким виконують колоноскопію, страждають на ожиріння та мають додаткові супутні фактори ризику, включаючи обструктивне сонне апное [16]. Депресія дихання та обструкція дихальних шляхів є значними ризиками, тому присутність анестезіолога стає все більш необхідною, що створює значне навантаження на витрати лікарні [17].

Nguyen та колеги досліджували [10], чи може інгаляційний метоксифлуран за допомогою інгалятора бути відповідною та добре переносимою альтернативою сучасним методам внутрішньовенної (в/в) седації при колоноскопії. У початковому проспективному багатоцентровому рандомізованому контрольованому дослідженні пацієнти проходили колоноскопію із застосуванням в/в седативної техніки (стандартизований болюс фентанілу та мідазоламу, після чого вводилися додаткові малі болюси кожного препарату за потреби) або знеболення за допомогою інгалятора метоксифлурану, причому пацієнтам дозволялося самостійно застосовувати до загальної дози 6 мл.

Не було виявлено значущих відмінностей у тривалості процедур чи успішності поліпектомій між двома методами знеболення, а оцінки болю, виміряні за допомогою стандартної візуальної аналогової шкали (ВАШ), були подібними. Рівні тривожності вимірювали за допомогою State-Trait Anxiety Inventory Form Y. Оцінки тривожності в цілому були схожими у двох групах, хоча специфічне відчуття “нервозності” було нижчим у групі з метоксифлураном. У тих пацієнтів, які отримували в/в седацію, середня доза фентанілу становила 83,6 мг, а середня доза мідазоламу – 3,4 мг, що свідчить про необхідність додаткової седації під час процедури. Натомість усі пацієнти, які отримували метоксифлуран, потребували лише однієї дози інгалятора на початку колоноскопії.

Загалом пацієнти, які використовували метоксифлуран, почувалися більш бадьорими за коротший час, ніж пацієнти, які отримували в/в седацію, мали коротший час до прийому їжі і були готові до виписки значно раніше. Невелика кількість пацієнтів, які використовували інгалятор (8% у групі метоксифлурану), потребували додаткової в/в седації, хоча ця група демонструвала вищі рівні тривожності перед процедурою, як це оцінювали самі пацієнти та клініцисти, які проводили колоноскопію.

Значні побічні явища, зокрема гіпотензія та респіраторна депресія, були подібними між двома групами. Однак випадки респіраторної депресії в групі метоксифлурану виникали лише у тих пацієнтів, які потребували додаткової в/в седації. Протягом 30-денного спостереження не було виявлено випадків ниркової або печінкової токсичності, пов’язаних із застосуванням знеболення метоксифлураном.

У подальшому дослідженні Nguyen та колеги [18] досліджували ефективність інгаляційного метоксифлурану при колоноскопії у пацієнтів із морбідним ожирінням, які мають найвищий ризик серйозних побічних явищ під час цієї процедури, виконаної за стандартними методами седації. У дослідженні було залучено 140 пацієнтів, яким було запропоновано вибір між стандартною схемою в/в седації та самостійно застосовуваним інгаляційним метоксифлураном для колоноскопії.

Альтернативна в/в техніка, названа анестезією з асистованою глибокою седацією (AADS), виконувалася у вигляді початкового болюсу короткодіючого опіоїду плюс мідазолам, після чого пропофол вводився у вигляді інтермітуючих болюсів або шляхом безперервної інфузії. Пацієнти, які проходили AADS, отримували в/в рідини та додатковий кисень, тоді як пацієнти, які інгалювали метоксифлуран, не отримували таких додаткових заходів.

Колоноскопія була проведена однаково успішно в обох групах, але загальна тривалість процедури була значно коротшою в групі з метоксифлураном. Хоча між групами не було відмінностей у рівні задоволеності чи тривожності, вищі оцінки болю під час колоноскопії були зафіксовані при використанні метоксифлурану [3.6 (0.2) проти 0.9 (0.1); P<0.001], біль сприймався як терпимий та короткочасний. Внаслідок цього, 28 із 34 пацієнтів (82%), яким раніше виконували колоноскопію з AADS, віддали перевагу метоксифлурану над AADS, тоді як 90% були готові знову використовувати метоксифлуран для колоноскопії.

Серйозні побічні явища (гіпотензія, гіпоксія та аритмії) траплялися майже виключно в групі AADS, загальний рівень побічних явищ у якій становив 56%, порівняно з 2% у групі метоксифлурану. Як і в попередньому дослідженні, пацієнти, яким виконували колоноскопію з метоксифлураном, мали значно коротший час до першого прийому їжі та до виписки. Тридцятиденне спостереження за групою метоксифлурану не показало жодних клінічних або біохімічних ознак ниркової чи печінкової токсичності.

Скорочений час процедури, відсутність серйозних побічних явищ та раніше готовність до виписки дозволили авторам зробити висновок, що самостійне застосування метоксифлурану є добре переносимою альтернативою для колоноскопії, навіть у пацієнтів високого ризику. Психомоторна активність швидко відновлюється (протягом 30 хвилин після припинення введення). Виявлено значні заощадження коштів, а також потенціал для зменшення черг на цю поширену процедуру [18].

Перев’язка пацієнтів з опіками

Інгаляційний метоксифлуран визнаний адекватною та ефективною знеболювальною технікою для заміни пов’язок у пацієнтів з опіками ще на ранніх етапах його застосування [19], хоча його використання в цьому контексті не отримало подальшого розвитку. Часте перев’язування опікових ран є необхідним втручанням, яке може спричиняти значний біль і тривогу [20]. Пацієнти потребують тривалого знеболення і часто розвивають толерантність до опіоїдів, що робить знеболення для короткотривалих процедур більш складним. Такі опіоїди, як фентаніл, використовуються для цих процедур, але вимагають в/в доступу і можуть викликати такі проблеми, як депресія дихання [21].

Нещодавно дослідження, проведене Wasiak та колегами, повторно підтвердило ефективність метоксифлурану, який вводиться самим пацієнтом інгаляційно для перев’язування опікових ран в амбулаторних умовах. У цьому дослідженні 15 дорослих пацієнтів з опіками, які прийшли для амбулаторної зміни пов’язок, були навчені самостійно застосовувати інгаляційний метоксифлуран через запатентований інгалятор безпосередньо перед процедурою. Пацієнтам запропонували оцінити свій досвід болю та тривоги до і після зміни пов’язки за допомогою числової шкали (Числова шкала болю від 0 до 10 і Числова шкала тривоги від 0 до 10), а також надати особисту оцінку ефективності інгалятора метоксифлурану для цієї процедури.

Хоча процедури були відносно тривалими (у середньому 38 хвилин), всі пацієнти добре переносили зміну пов’язок, і лише один пацієнт потребував додаткового знеболення після процедури. Більшість пацієнтів потребували лише одну дозу метоксифлурану об’ємом 3 мл через інгалятор, один пацієнт потребував дві дози. Середні показники болю після процедури були вищими, ніж до процедури. На противагу цьому, рівні тривоги значно знизилися після процедури, хоча не було визначено, чи сприяло цьому використання метоксифлурану, чи пацієнти стали менш тривожними через зникнення передпроцедурної тривоги.

Лише два пацієнти зазнали незначних побічних ефектів, що минули самостійно, і загалом автори зробили висновок, що метоксифлуран, доставлений через інгалятор, був адекватним знеболювальним засобом для амбулаторної зміни пов’язок при опіках [22]. Друге дослідження, яке вивчало ефективність інгаляційного метоксифлурану для зміни пов’язок при опіках, порівнювало цей метод з комбінацією кетамін-мідазолам, яка вже використовувалася в установі авторів з цією метою. Було використано рандомізований перехресний дизайн дослідження, щоб розподілити пацієнтів на одну з анальгезивних схем під час їх першого візиту для зміни пов’язки, а потім на іншу схему під час їх другого візиту.

Вісім пацієнтів завершили перехресний дизайн, і п’ятеро з них висловили перевагу інгалятору метоксифлурану, двоє пацієнтів були однаково задоволені як в/в седацією, так і інгалятором, і лише один пацієнт віддав перевагу комбінації кетамін-мідазолам. Оцінки болю були подібними між двома техніками. Однак пацієнти відзначили можливість самостійного введення ліків і відчуття контролю як позитивний аспект метоксифлурану. Галюцинації, седація та сонливість, які є звичними при седації кетамін-мідазоламом, не спостерігалися при використанні метоксифлурану.

Не було зафіксовано жодних побічних ефектів або несприятливих подій при інгаляції метоксифлурану. На відміну від цього, комбінація кетамін-мідазолам викликала відчуття тривалої седації у двох пацієнтів. Ці дані разом із даними Wasiak та колег [23] свідчать про те, що метоксифлуран, доставлений через інгалятор, не поступається іншим седативно-анальгезивним технікам для повторної зміни пов’язок при опіках і може мати деякі переваги в плані зменшення седації та можливості використання цієї методики при складному в/в доступі [1].

Малі загальні хірургічні процедури

Автори перехресного дослідження з лікування опіків також включили проспективний аудит, проведений після перехресного дослідження, щодо використання інгаляційного метоксифлурану для різних невеликих хірургічних процедур, включаючи зміну вакуумних пов’язок для закриття ран, подальші перев’язки опіків, дренування абсцесів та різні додаткові загальнохірургічні та судинні процедури. Метоксифлуран використовувався як основний метод знеболення у 123 пацієнтів, які проходили 173 окремі процедури.

Загалом рівень успішності (тобто відсутність потреби у використанні альтернативних методів) був високим. Не було відзначено випадків значного зниження рівня сатурації кисню, і підтримка дихальних шляхів не була потрібна жодному з цих пацієнтів. Було зафіксовано п’ять випадків невдач техніки (з 173 призначень). Два з них були у пацієнтів, які потребували дренування анальних або періанальних абсцесів, для яких кращим варіантом могла бути загальна анестезія. Ще два пацієнти мали хронічні больові стани та високий рівень тривожності, а п’ятий пацієнт був літньою людиною та став збудженим під час несподівано довгої процедури.

Таким чином, всі п’ять випадків невдачі інгаляції метоксифлурану сталися за обставин, коли більшість седативно-анальгезуючих технік також могли б виявитися неефективними. Автори дослідження відзначили, що високий рівень тривожності може перешкодити деяким пацієнтам ефективно використовувати ручний інгалятор, незважаючи на пояснення та навчання перед процедурою [23].

Автори:

• Дубров Сергій Олександрович ^1,2,3
• Черняєв Степан Володимирович ^2,3

¹  Міністерство охорони здоров’я України.
²  КНП «Київська міська клінічна лікарня №17».
³  Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ.