Роль ендотеліальної дисфункції в перебігу хронічного гепатиту с та її корекція препаратом L-аргініну

Тернопільський державний медичний університет ім. І. Я. Горбачевського
Запорізький державний медичний університет .

Резюме. В роботі досліджено показники ендотелійзалежної функції ендотелію у хворих на хронічний гепатит С (ХГС). Показано, що біохімічні та інструментальні ознаки ендотеліальної дисфункції реєструються у більшості хворих з хронічною HCV-інфекцію та відіграють певну роль в активності гепатиту та формуванні позапечінкових проявів захворювання. У хворих на ХГС ознаки ендотеліальної дисфункції поєднуються із низьким вмістом L-аргініну в сироватці крові, що дає змогу обґрунтувати необхідність патогенетичної корекції виявлених порушень. Ефективним для корекції ендотеліальної дисфункції у хворих на ХГС є застосування L-аргініну, що підтверджує зниження вмісту ендотеліну-1, підвищення вмісту нітритів в сироватці крові та відновлення показника реактивної гіперемії плечової артерії на тлі лікування.

Ключові слова: хронічний гепатит С, ендотеліальна дисфункція, L-аргінін.

Актуальність хронічного гепатиту С (ХГС) обумовлена не лише значною розповсюдженістю та високим ризиком формування цирозу печінки, а й системністю уражень з розвитком позапечінкових проявів (ПП) захворювання [1]. Вважається, що в розвитку ПП уражень основне значення мають імунні реакції, які виникають у відповідь на реплікацію вірусу гепатиту С (HCV) не лише в печінці, а й поза нею [2, 3]. Провідною ланкою в патогенезі цих проявів є лімфотропність HCV, наслідком чого є зниження порогу активації В-лімфоцитів, клональна їх проліферація, продукція широкого спектру аутоантитіл, утворення імунних комплексів, змішаних кріоглобулінів, що створює субстрат імунопатологічних реакцій [2, 4].

Дисфункція ендотелію на сьогодні розглядається не лише як складова частина патологічного процесу, але й як первинний пусковий механізм розвитку багатьох захворювань, що в подальшому погіршує їх перебіг [5, 6]. На думку дослідників [4, 7, 8], ендотелій є активним нейроендокринним органом, дисфункція якого є обов’язковим компонентом патогенезу практично любого серцево-судинного, хронічного запального або аутоімунного захворювання. В патогенезі розвитку ендотеліальної дисфункції важливу роль відіграє пряме ураження судин. До факторів, що призводять до розвитку ендотеліальної дисфункції, відносять депозицію імунних комплексів в стінці судин, наявність антинуклеарних цитоплазматичних ауто-антитіл та ін. [9, 10].

В сучасній літературі є лише невелика кількість робіт, що присвячені визначенню стану ендотелію у пацієнтів з хронічними гепатитами [11, 12]. Проте ці дослідження свідчать про наявність у таких хворих ендотеліальної дисфункції та залежність її виразності від тяжкості перебігу хвороби. За даними авторів [11] у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки ознаки ураження ендотелію проявляються підвищеною кількістю десквамованих ендотеліоцитів, рівня васкулоендотеліального фактору росту в плазмі крові та поєднуються з ознаками його дисфункції. При ХГС є чимало патогенетичних аспектів, що обумовлюють ураження ендотелію. З одного боку, певну роль відіграє розвиток HCV-асоційованого КГЕ-васкуліту — запального ураження дрібних судин, що пов’язане з відкладанням в їх стінці імунних депозитів, основою яких є кріоглобуліни. З іншого боку, доказана можливість низького рівня реплікації HCV в деяких тканинах нелімфоїдного походження, в тому числі в ендотелії судин [13, 14].

Субстанції, що продукуються ендотеліальними клітинами, вельми різноманітні: фактори, що впливають на судинний тонус; модулятори клітинного росту; модулятори запальних реакцій; фактори, що беруть участь в гемостазі та тромболізисі. Ендотеліальні клітини специфічно реагують на різні молекулярні сигнали, виконують різноманітні функції, в тому числі транспортні, бар’єрні, беруть участь в метаболізмі позаклітинного матриксу, біосинтезі цитокінів, ангіогенезі, регулюють процеси згортання крові й агрегації тромбоцитів, судинний тонус й імунозапальні реакції. Порушення функції ендотелію, а саме дисбаланс між різними системами медіаторів ендотелію, свідчить про розвиток ендотеліальної дисфункції [15].

Ендотелій виконує вазорегулюючу функцію, синтезуючи вазодилятатори, зокрема NO, та вазоконстриктори, зокрема ендотелін-1, взаємовідносини між якими регулюють безпосередньо самі ендотеліальні клітини на рівні аутокринної регуляції [15]. При тривалому впливі уражуючих факторів (гіпоксія, токсини, імунні комплекси, медіатори запалення, гемодинамічне перевантаження та ін.) відбувається персистуюча активація та ураження ендотеліальних клітин, що призводить внаслідок поступового виснаження їх компенсаторних здібностей до патологічної відповіді й на звичайні стимули у вигляді тривалої вазоконстрикції, тромбоутворення, підсилення клітинної проліферації й інших ефектів активованого ендотелію, що мають різні клінічні маніфестації [16].

NO є надпотужним з відомих вазодилятаторів, до того ж в судинах малого калібру він синтезується в більшій концентрації, ніж в судинах великого калібру [17]. Низький вміст NO та обумовлений цим розвиток ендотеліальної дисфункції є одною з провідних ланок патогенезу багатьох патологічних станів [18]. Дефіцит NO може виникнути як результат зниження його синтезу або підвищення оксидативної інактивації в нітрит, нітрат або пероксинітрат [19]. Зниження синтезу NO призводить до вазоконстрикції, вільнорадикальному ушкодженню мембран клітин, зниженню протипухлинної та протиінфекційної активності імунної системи. При прогресуванні ендотеліальної дисфункції відбуваються зміни, що характеризуються підвищенням судинного тонусу, протромботичного стану, запальної активності лейкоцитів з подальшим проникненням їх в судинну стінку; гладком’язові клітини мігрують й проліферують, збільшується судинна проникність [20]. Запальний процес може призвести до персистуючого ураження тканин внаслідок розвитку ендотеліальної дисфункції [21]. На думку дослідників [22] як запалення, так й оксидативний стрес є ключовими факторами розвитку ураження судин ще за відсутності маніфестації клінічних проявів захворювання.

Єдиним субстратом для синтезу NO є L-аргінін (α-аміно-δ-гуанідиновалеріанова кислота) — відносно незамінна амінокислота, особливо в умовах патології [19, 23]. L-аргінін гідроксилюється до L-гідрокси-аргініну з подальшим окисленням до NO й L-цитруліну. NO дифундує в гладком’язові клітини судин, активує гуанілат-циклазу та індукує циклічний гуанозин-3′, 5′-монофосфат-пов’язане розслаблення гладком’язових клітин шляхом активації гуанозин-3′, 5′-монофосфат-залежної протеїнкінази з подальшим фосфорелюванням білків калійових каналів, зниженням рівня іонів кальцію в цитозолі клітин та деполяризацією легких ланцюгів міозину [24]. Цей процес має назву ендотелійзалежної вазодилятації, що є основою регуляції регіонального кровотоку [25].

Наявність та прогресування ендотеліальної дисфункції є предиктором необхідності більш агресивної або комбінованої медикаментозної терапії [26]. Включення до патогенетичної терапії засобів, що здатні зменшити ендотеліальну дисфункцію, сприяє поліпшенню перебігу захворювання [27].

Перспективним напрямком в корекції ендотеліальної дисфункції є застосування L-аргініну. Шлях L-аргінін-NO відіграє головну роль в підтримці нормальної ендотеліальної функції, а саме в підтримці нормального артеріального тиску, функції міокарду, запальної відповіді, апоптозу та захисті від вільнорадикального ураження [28, 29, 30]. При запальних процесах, зокрема при інфекційних захворюваннях ендогенний синтез L-аргініну не забезпечує фізіологічну потребу [31].

Виявлена в наших попередніх дослідженнях [32] ендотеліальна дисфункція у хворих на ХГС та більша її виразність при розвитку ПП проявів, підтверджує клініко-патогенетичну роль ендотеліальної дисфункції в перебігу захворювання. Тому зазначене вище обумовило напрямок патогенетичної корекції порушень функції ендотелію у цих хворих із застосуванням L-аргініну (Тівортін).

Мета роботи – визначити стан ендотелійзалежної функції ендотелію у хворих на ХГС та оцінити ефективність застосування L-аргініну (Тівортін) в корекції виявлених порушень.