Досвід застосування препарату Тівортін^® аспартат при лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження.

Резюме.
В даній роботі актуалізується проблема лікування хворих зі стабільною стенокардією напруження та про­понується нова схема терапії з додаванням L-аргініну — попередника оксиду азоту. З появою в Україні препарату Тівортін^® аспартат (L-аргініну аспарагінат) з’явилася можливість використовувати L-аргінін в якості донатора окси­ду азоту. Нами вивчалися електрокардіографічні, судинні й клінічні ефекти Тівортіну аспартату — розчину для перорального застосування — у 38 амбулаторних пацієнтів з ішемічною хворобою серця: стабільна стенокардія на­пруження II-III функціонального класу. Середня тривалість дослідження становила 2 міс. Застосування Тівортіну аспартату вірогідно поліпшило ендотелійзалежну вазодилатацію (із 3,35±0,48 до 6,24±0,41; р<0,01). Збільшився час до розвитку електрокардіографічних ознак ішемії та/чи початку виникнення болю при проведенні проб з дозо­ваним фізичним навантаженням (з 7,18±0,64 до 9,62±0,61 хв; р<0,05), на 34,4% — сумарна виконана робота (р<0,05). Застосування нітрогліцерину зменшилося від 3,61±0,5 до 1,1±0,24 таблеток на добу; р<0,01. Результати дослі­дження свідчать, що Тівортін аспартат як доповнення до традиційної терапії поліпшує функцію ендотелію, підвищує толерантність до фізичного навантаження і якість життя у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, стабільна стенокардія напруження, ендотелій, L-аргінін.

Вступ

Атеросклероз—системне захворювання, що стійко займає перше місце за смерт­ністю серед населення індустріального світу. Так, у США від наслідків атеросклеро­зу зараз страждають 64 млн осіб і для їх адекватного спостереження щорічно ви­діляються досить значні ресурси охорони здоров’я (Pearson Т.А. et al., 2003).

Ішемічна хвороба серця (ІХС), одним із клінічних проявів якої є стабільна стено­кардія напруження, — головна причина смертності в розвиненому світі. Доведено, що багато факторів ризику ІХС призводять до зниження синтезу й/або біодоступності оксиду азоту (NO) ендотелієм. У наш час розробляється нова терапевтична концеп­ція лікування пацієнтів із ІХС, метою якої є відновлення адекватної біодоступності NO і як результат — поліпшення ендотелій-залежної вазодилатації (ЕЗВД). Наприклад, відновлення біодоступності NO за допо­могою терапії статинами пов’язане з по­ліпшенням ЕЗВД і зниженням серцево-судинної смертності більшою мірою, ніж можна було б очікувати від безпосередньо­го ліпідознижувального механізму (плейотропний ефект).

У цьому аспекті один із найбільш пер­спективних напрямів — використання при­родного попередника NO — L-аргініну.

L-аргінін (ɑ-аміно-δ-гуанідиновалеріанова кислота) — умовно незамінна аміно­кислота, що є активним і різнобічним клітин­ним регулятором багатьох життєво важли­вих функцій організму. Так, L-аргінін є субстратом для NO-синтази — ферменту, що каталізує синтез NO в ендотеліоцитах.

Він активує гуанілатциклазу й підвищує рі­вень циклічного гуанідинмонофосфату (цГМФ) в ендотелії судин, зменшує актива­цію й адгезію лейкоцитів і тромбоцитів до ендотелію, пригнічує синтез протеїнів адгезії VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) і MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), таким чином за­побігаючи утворенню й розвитку атероскле­ротичних бляшок, пригнічує синтез ендотеліну-1, що є потужним вазоконстриктором і стимулятором проліферації й міграції глад­ких міоцитів судинної стінки. Також L-аргінін пригнічує синтез асиметричного диметил-аргініну—потужного ендогенного стимуля­тора оксидантного стресу (Компендиум, 2008).

Об’єкт і методи дослідження

У дослідженні взяли участь 38 пацієнтів із діагнозом ІХС: стабільна стенокардія напруження ІІ-ІІІ функціонального класу (ФК). Усі обстежені хворі перебували на стаціонарному лікуванні в Інституті кар­діології ім. М.Д. Стражеска АМН України чи були запрошені на обстеження за дани­ми архіву нашого інституту. У кожного хворого зібрано анамнез та проведено рутинне клініко-інструментальне обстеження.

Характер основних скарг у пацієнтів відповідав клінічній картині стабільної сте­нокардії напруження й гіпертонічної хвороби.

Препарат Тівортін^® аспартат («Юрія-Фарм») призначали усередину за 40 хв до їжі по 15 мл (3 мірні ложки) 2 рази на добу. Курс лікування — 2 міс (60 днів). Переносимість і ефективність препарату оцінювали за від­повідними параметрами та статистично обробляли.

Ми призначали Тівортін аспартат на фоні базисної терапії (блокатори бета-адрено-рецепторів, антагоністи кальцію, інгібітори ангіотензінперетворювального ферменту, ацетилсаліцилова кислота, статини), яка не змінювалася протягом ≥1 міс до включен­ня в дослідження. При нападі стенокардії пацієнти застосовували нітрогліцерин.

Значний прогрес у вивченні функції (дисфункції) ендотелію в клінічній практиці відбувся після винаходу методу неінвазив-ного дослідження стану периферичних судин з використанням механічної стимуляції виділення N0 під впливом збільшеного потоку крові під час реактивної гіперемії. Для вивчення змін діаметра брахіальних артерій у відповідь на підвищений тиск потоку крові (ендотелійзалежна дилатація) і сублінг-вальний прийом нітрогліцерину (ендотелій-незалежна дилатація) нами використано тест Целермаєра — Соренсена (Сеlеrmаjег D.S. еtаl., 1992; Sorensen К.Е. еt аl., 1995).

У всіх пацієнтів була проведена проба з фізичним навантаженням на велоергоме­трі. Нами було вибрано початковий рівень у 25 Вт із подальшим його підвищенням на 25 Вт кожні 3 хв. Реєстрація артеріального тиску (АТ) виконувалася каліброваним сфігмоманометром з надувною манжетою до початку тесту, наприкінці кожного сту­пеня й протягом стадії відновлення. Авто­матично реєструвалися частота серцевих скорочень (ЧСС). Критеріями позитивної проби вважали напад стенокардії та/чи появу депресії сегмента ST на 1 мм трива­лістю не менше 80 мс від точки J в усіх відведеннях, окрім V₁ та AVR. Час до по­чатку депресії сегмента ST було визначено як найбільш ранній час появи в будь-якому відведенні, крім вищезазначених, 1 мм го­ризонтальної або косонисхідної депресії ST. У разі відсутності депресії ST критерієм припинення навантаження служив напад стенокардії такої інтенсивності, що у зви­чайних умовах змушує хворого вдатися до нітрогліцерину. Максимальна вихідна досягнута потужність не перевищувала 100 Вт — 2 хв.

Сумарна виконана робота була роз­рахована як добуток виконаного наванта­ження на кількість хвилин.

Для оцінки толерантності хворого до фізичного навантаження використову­вали подвійний добуток:

ЧСС АТ
  100

інтегральний показник споживання кисню міокардом.

У 4 хворих зі стабільною стенокардією напруження II ФК під час проби з дозованим фізичним навантаженням (ДФН) наприкінці дослідження на фоні проведеної терапії не розвивалися стенокардія або депресія cегмента ST. У них час до початку нападу стенокардії й час до початку депресії cегмента ST були замінені загальним часом наванта­ження. Повторні проби з ДФН було виконано вранці, через 2 год після прийому попере­дньої дози препарату і принаймні через 4 год після застосування нітрогліцерину.

У процесі лікування спостерігалося достовірне поліпшення всіх показників переносимості фізичного навантаження.

Також у нашому дослідженні реєстру­валася частота, інтенсивність і тривалість нападів стенокардії та використання нітро­гліцерину. Відповідно до рекомендацій ESC (The European Society of Cardiology/Євро­пейське товариство кардіологів) (Wood D. et al., 1998) критерієм наявності антиангінального ефекту лікарського засобу є зменшення кількості застосовуваних таблеток нітрогліцерину не менше ніж у 2 рази. Враховуючи те, що відчуття болю містить досить великий компонент суб’єк­тивності, цей параметр розглядали як вто­ринний критерій ефективності.

До та у процесі лікування підраховували кількість таблеток нітрогліцерину, прийня­тих при нападах стенокардії, що розвинули­ся після навантаження, та окремо — у стані спокою.

Отримані результати наведені у ви­гляді M±m з використанням критерію Стьюдента.

Результати та їх обговорення

Дослідження функції ендотелію судин

Ендотелій відіграє важливу роль у ре­гулюванні кровообігу, синтезуючи й метаболізуючи ряд вазоактивних субстанцій. Найбільш важливим компонентом цього механізму є синтез ендотелійзалежного фактора вазорелаксації – NO. У нормі потреба міокарда в кисні задовольняєть­ся можливістю його адекватного поста­чання. При виникненні й розвитку об­структивних уражень коронарних артерій цей баланс змінюється – зменшується адекватність доставки кисню, а коефіці­єнт його утилізації зростає. З’являється усе більше даних, які підтверджують те, що NO зменшує потребу в кисні як нор­мального, так і ішемізованого міокарда, роблячи його утилізацію більше економ­ною. Виявлено, що в місцях атероскле­ротичних уражень епікардіальних коро­нарних судин синтез і біодоступність NO знижені. Це змінює динамічну рівно­вагу факторів, які впливають на тонус судин і стимулюють розвиток вазоконстрикції (Gordon J.B. еt aI, 1989). Цей процес цілком закономірно призводить до розвитку епізодів ішемії (особливо у разі підвищеної потреби міокарда в кис­ні). Доведено, що дисфункція ендотелію виникає раніше, ніж стенозування епікар-діальних артерій. Атеросклеротичне ураження епікардіальних артерій, безу­мовно, відіграє домінуючу роль у регуля­ції перфузії міокарда. Однак у цьому процесі значну роль виконують судини опору, в основному за рахунок змін ендо-телійзалежного розширення. Раніше виявлено тісну кореляцію між ступенем дисфункції ендотелію в судинах опору й вінцевих артеріях (Anderson T.J. et aI., 1995)

У табл. 1 наведено результати впливу досліджуваного препарату на вираженість дисфункції ендотелію судин.

З наведеної таблиці видно, що лікар­ський засіб вірогідно поліпшує EЗBД після терапії (з 3,35±0,48 до 6,24±0,41; p<0,01) (+46,3). Заслуговують на увагу дані, отри­мані при окремому аналізі хворих на сте­нокардію напруження II і III ФK – після лі­кування EЗBД зросла на 25,8 і 55,3% від­повідно.

Помітно, що у хворих на стенокардію напруження II ФK EЗBД суттєво поліпшу­ється і дещо не досягає норми (9-11%). Найбільшу ДEЗBД виявлено у хворих зі стенокардією напруження III ФK – на 55,3%. Тобто Тівортін аспартат більш виражено поліпшує функцію ендотелію у найбільш тяжких хворих. У них же функція ендотелію спочатку найбільш пригнічена. Eндoтелійнезалежна вазодилатація (EНВД) практич­но не змінилася в жодній групі.

Час виконання навантаження до появи депресії ST на ЭКГ і/або нападу стенокардії

Збільшення часу до розвитку депресії сегмента ST і/або нападу стенокардії на ≥2 хв є найважливішим показником на­явності антиішемічного ефекту досліджу­ваного препарату. Цей показник зріс з 7,18±0,64 до 9,62± 0,61 хв, тобто на 34,0%. Подібним чином відреагував й інший важ­ливий показник антиішемічної активності лікарського засобу – сумарна виконана робота, що підвищився на 34,4% – з 313, 5±15,8 до 421,5±19,1 Вт (p<0,05).

Не виявлено достовірних змін ще одного важливого показника виконаної роботи – подвійного добутку -з 150,2±5,6 до 166,4±7,1 (табл. 2).

Не встановлено достовірних змін CAT на піку навантаження при лікуванні Тівортін аспартатом – з 148,4±3,6 до 155,3±3,95 мм рт. ст. Подібним чином реагували і ДАТ.

Нами проаналізовано результати тестів із ДФН окремо для хворих зі стенокардією напруження II ФK (1-ша група) і III ФK (2-га група) (табл. 3 і 4).

Збільшення часу педалювання у 1-й групі становило 22,5% (p>0,05). Ймовірно, це можна пояснити тим, що при відносно невеликій кількості пацієнтів в цій групі 4 пацієнти не досягли рівня болю або змін на EKГ, а припинили педалювання через утому.

Збільшення часу педалювання у 2-й групі становило 37,3% (p<0,05). Iз вищенаведеного можна припустити, що механізм антиангінальної дії L-аргініну не пов’язаний із впливом на гемодинаміку.

Поліпшення якості життя є вторинним (наявний досить великий компонент суб’єктивізму) показником щодо даних інструментальних методів дослідження. Однак терапія Тівортін аспартатом при­вела до достовірного зменшення кількос­ті таблеток нітрогліцерину, прийнятих як при нападах стенокардії, що розвинулися після навантаження, так і у стані спокою (рисунок, табл. 5). У 6 пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження III ФK і спокою напади стенокардії спокою припинились.

Оцінка ефективності досліджуваного препарату

Тівортін аспартат виявив високу ефек­тивність у 29 (78,4%) хворих. Препарат був помірно ефективний у 5 (13,5%) і неефек­тивним – у 3 (8,1%) пацієнтів. Один хворий внаслідок розвитку в нього небажаних ефектів, спричинених застосуванням пре­парату, вибув із дослідження.

Як до, так і після лікування, не було іс­тотних відмінностей у базальній (69,2±5,7 і 65,4±5,4 уд./хв), показниках CAT (138,8±3,2 і 135,6±3,4 мм рт.ст.) і ДАТ (88,6±2,4 і 85,6±2,2 мм рт. ст.). Але після проведення терапії ці показники мали тен­денцію до зниження. Таким чином, дію Тівортіну аспартату не можна пояснити через прямі гемодинамічні ефекти терапії (табл. 6).

Порівняння з попередніми дослідженнями

У численних дослідженнях минулого десятиріччя встановлено, що пероральна та інфузійна терапія L-аргініном поліпшує ЕЗВД вінцевих артерій у пацієнтів із ІХС (Hirooka, Y. et al., 1994; Kugiyama K. et al., 1996). Така ж закономірність відзначена й при вивченні функції ендотелію неінвазивним методом (Creagеr M.A. et al., 1992). У пацієнтів з артеріальною гіпертензією L-аргінін помірно знижує АТ і загальний периферичний опір, збільшує серцевий викид.

У нашій роботі час виконання наванта­ження до появи депресії ST на ЕКГ і/або нападу стенокардії зріс на 34% під час здійснення проб із ДФН. Ці результати зіставні з даними інших досліджень, у яких вивчали ефективність лікування L-аргініном на толерантність до ДФН. В од­ному з них терапія аргініном в дозі 6 г про­тягом 3 днів привела до збільшення вико­наної роботи на 30% (Сeremuzynski L. еі аі., 1997). Але, на відміну від нашого дослі­дження, час виконання навантаження до появи депресії ST на ЕКГ збільшився всього лише на 7%. Очевидно, це можна пояснити занадто великою різницею в пе­ріоді лікування (3 і 60 днів). Також наші колеги не виявили значимих змін у дис­персії інтервалу Q-T, що пов’язане з ризи­ком розвитку раптової серцевої смерті. В іншому дослідженні одноразове вливан­ня L-аргініну не приводило до збільшення толерантності до ДФН, але при цьому зменшувало час відновлення ішемії міокар­да (Kobayashi N. еt аі., 1999).

Можливий механізм антиангінального ефекту

Результати досліджень свідчать, що застосування Тівортіну аспартату вірогідно збільшувало час виконання навантаження до появи депресії ST на ЕКГ  і/або нападу стенокардії й сумарно виконану роботу при практично незмінних подвійному до­бутку, ЧСС, CAT та ДАТ на піку навантажен­ня. Імовірно, це відображає зменшення потреби міокарда в кисні. Так само ці ре­зультати можна пояснити поліпшенням периферичного кровообігу при виконанні проб із ДФН, що є очікуваним наслідком поліпшення EЗBД. На сьогодні вже доведе­но, що дисфункція ендотелію розвивається паралельно в коронарних і периферичних артеріях (Sorensen K.E. et aI., 1995). Нами виявлено, що найбільш тяжкі хворі – зі ста­більною стенокардією III ФK мали найбільш виражену дисфункцію ендотелію; у них же виявлено найбільший відсоток приросту часу педалювання до появи депресії ST на ЕКГ  і/або нападу стенокардії. Відпо­відно у пацієнтів зі стабільною стенокардією II ФK встановлено зворотну закономірність.

Резюмуючи вищевикладене, можна стверджувати, що терапія L-аргініном безпечна, поліпшує EЗBД, істотно підвищує толерантність до фізичного навантаження і покращує якість життя пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження.

Не виявлено достовірних відмінностей у параметрах загального й біохімічного аналізів крові у хворих на початку й напри­кінці терапії.