Безопасная альтернатива анальгину в педиатрии

Кафедра пропедевтики детских болезней Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького

Резюме. В статье рассмотрены аспекты рационального и безопасного купирования лихорадки у детей, особенно при оказании неотложной помощи.

Ключевые слова: Лихорадка, дети, парацетамол.

Лихорадка (повышение температуры тела) — один из самых частых симптомов и жалоб у детей как при инфекционных, так и при неинфекционных заболеваниях. Именно лихорадка остается ведущей причиной обращений к педиатру. В то же время лихорадка — это реакция адаптации, возникающая в ответ на воздействие патогенных раздражителей и характеризующаяся перестройкой процессов терморегуляции, повышением температуры тела и функций реактивности организма. Поскольку лихорадка является неспецифической защитно­приспособительной реакцией, то причины, ее вызывающие, весьма разнообразны. Наиболее часто лихорадка встречается при инфекционных болезнях в ответ на воздействие вирусов, бактерий и на продукты их распада. Повышение температуры тела неинфекционного характера может быть разного генеза: центрального (кровоизлияние, опухоль, травма, отек мозга), психогенного (невроз, психические расстройства, эмоциональное напряжение), рефлекторного (болевой синдром), эндокринного (гипертиреоз, феохромоцитома), резорбтивного (ушиб, некроз тканей, асептическое воспаление, гемолиз), а также на введение некоторых лекарственных препаратов (эфедрин, ксантиновые производные, антибиотики и др.).

Следует отметить, что при одинаковом уровне гипертермии лихорадка у детей может протекать по­-разному. Если теплоотдача соответствует теплопродукции, а это свидетельствует об адекватном течении лихорадки, то клинически она проявляется относительно нормальным самочувствием ребенка, розовой или умеренно гиперемированной окраской кожи, влажной и теплой на ощупь. Этот тип лихорадки — «розовая лихорадка» — обычно не требует применения жаропонижающих средств и чаще наблюдается у детей с инфекционно­воспалительными заболеваниями органов дыхания при неотягощенном преморбидном фоне. Температурная реакция у них, как правило, имеет благоприятный характер — не превышает 38,5 °С и не требует использования лекарственных средств. В этих случаях показано обильное питье, могут быть использованы физические методы охлаждения.

В случае когда при повышенной теплопродукции теплоотдача неадекватна из­-за нарушения периферического кровообращения, течение лихорадки прогностически неблагоприятно. Клинически при этом отмечаются выраженный озноб, бледность кожных покровов, акроцианоз, холодные стопы и ладони. Этот тип лихорадки называется «бледная лихорадка». Дети, у которых она имеет место, как правило, нуждаются в назначении жаропонижающих препаратов в сочетании с сосудорасширяющими и антигистаминными средствами (или нейролептиками). Одним из клинических вариантов неблагоприятного течения лихорадки у детей раннего возраста является гипертермическое состояние, в большинстве случаев обусловленное инфекционным воспалением, сопровождающимся токсикозом. При этом отмечается стойкое (6 часов и более) и значительное (выше 40,0 °С) повышение температуры тела, сопровождающееся нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов и систем [1]. Развитие лихорадки на фоне острых микроциркуляторных обменных нарушений, лежащих в основе токсикоза, приводит к декомпенсации терморегуляции с резким нарастанием теплопродукции, неадекватно сниженной теплоотдачей. Все это связано с высоким риском развития метаболических нарушений и отека мозга и требует срочного применения комплексной неотложной терапии, включающей в себя в том числе и жаропонижающие средства.

Жаропонижающие лекарственные средства (анальгетики­антипиретики) издавна используются в медицине. В 1763 г. было сделано первое научное сообщение о жаропонижающем действии препарата, полученного из ивовой коры (R. Stone). Позже было установлено, что активным началом этого препарата является салицин. Постепенно синтетические аналоги салицина (салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота) полностью заменили в терапевтической практике природные соединения. В дальнейшем изучение роли биологически активных эндогенных соединений в развитии воспаления, начатое в 1930­х годах, привело к созданию нескольких фармакологических групп неопиоидных анальгетиков, которые подразделяют на нестероидные противовоспалительные препараты и «простые анальгетики» (парацетамол) [3].

В основе жаропонижающего эффекта анальгетиков­антипиретиков лежат механизмы угнетения синтеза простагландинов за счет снижения активности циклооксигеназы (ЦОГ). Блокада анальгетиками­антипиретиками ЦОГ в центральной нервной системе приводит к жаропонижающему и анальгезирующему эффекту (центральное действие), снижение содержания простагландинов в месте воспаления — к противовоспалительному действию и за счет уменьшения болевой рецепции — к обезболивающему (периферическое действие) [1, 3].

Использование жаропонижающих средств в арсенале лечения детей с различными, особенно инфекционными, заболеваниями занимает одно из первых мест. Однако практика их применения как врачами, так и населением далеко не безупречна. Во­первых, антипиретики довольно часто назначаются детям при незначительном подъеме температуры — при субфебрилитете, причем даже в плановом порядке. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [5] и отечественными протоколами лечения жаропонижающие препараты следует назначать при температуре тела у ребенка выше 39,0 °С. Исключение составляют дети с риском развития фебрильных судорог, с тяжелыми заболеваниями органов кровообращения и дыхания и пациенты первых двух месяцев жизни — в этих случаях антипиретики назначаются при температуре тела выше 38,0–38,5 °С .

Во­вторых, нередко назначаются препараты, имеющие противопоказания к использованию в детском возрасте. В 1970­е годы появились убедительные данные, свидетельствующие о том, что применение ацетилсалициловой кислоты (аспирин) у детей может сопровождаться развитием синдрома Рея (Reye), характеризующимся высокой летальностью, превышающей 50 %, на фоне токсической энцефалопатии и жировой дегенерации внутренних органов, преимущественно печени и головного мезга. Ограничения, введенные в США на применение ацетилсалициловой кислоты у детей, привели к значительному снижению синдрома Рея: с 555 случаев в 1980 г. до 2 — в 1997 г. [6]. Кроме того, ацетилсалициловая кислота повышает риск развития воспалительных изменений со стороны желудочно­кишечного тракта, нарушает свертываемость крови, повышает ломкость сосудов, у новорожденных может вытеснять билирубин из его связи с альбуминами и тем самым способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии. Эксперты ВОЗ не рекомендуют применение ацетилсалициловой кислоты как жаропонижающего средства у детей до 15 лет [7, 8].

Долгое время в нашей стране наиболее широко используемым антипиретиком был метамизол натрия (более известный как анальгин). Следует отметить, что метамизол является одним из наи­более старых лекарственных препаратов (используется с 1922 г.), присутствующих на современном фармакологическом рынке. Несомненно, он имеет определенные клинические и потребительские достоинства. Разнообразие лекарственных форм, возможность парентерального применения (в том числе внутривенно), невысокая стоимость и хорошая переносимость определили его популярность у врачей и больных. Однако применение метамизола (анальгина) для приема внутрь как безрецептурного препарата после сообщений о развитии на фоне его использования агранулоцитоза, частота которого достигает 1 : 1700 пациентов, запрещено во многих странах [9]. По данным N. Isluin (1981), агранулоцитоз, обусловленный анальгинотерапией, составляет 23 % среди всех причин данной патологии крови. Учитывая неоднократные сообщения о влиянии анальгина на систему кроветворения, было проведено исследование последствий его применения в 7 европейских странах и Израиле. Исследование ­охватило 2,3 миллиона человек. Всего в регионах исследования было зафиксировано 590 случаев агранулоцитоза, из которых 221 (37,5 %) был связан с применением анальгина. В 10 % случаев заболевание закончилось летально (Boetiger, 1973). В обзоре F. Andersohn и соавт., опубликованном в 2007 г., были суммированы все сообщения о лекарственном агранулоцитозе, не связанном с химиотерапией, за период 1966–2006 гг., которые удалось обнаружить в англоязычных и германоязычных источниках MEDLINE и EMBASE. Всего за 40­летний период авторы зафиксировали 980 подобных сообщений. По данным этого анализа, метамизол входил в группу из 10 препаратов с наиболее высокой миелотоксичностью [10].

Серьезным осложнением анальгинотерапии является и развитие тяжелых гемолитических кризов с последующей почечной недостаточностью. Возникновение гемолиза эритроцитов в данном случае связано с образованием на фоне применения анальгина иммунных комплексов, адсорбирующихся на мембране эритроцитов и вызывающих их разрушение (Ribera, 1981). Кроме того, препараты группы пиразолона имеют минералокортикоидное действие, повышают секрецию вазопрессина, способствуют задержке воды, солей натрия, бактериальных токсинов. У детей в состоянии токсикоза это может привести к усугублению явлений инфекционно­токсического шока, развитию отека мозга (A.П. Викторов, 1986). Особенно опасно использование анальгина у новорожденных детей и у детей раннего возраста. Следует отметить, что анальгин даже в обычных дозах нередко снижает температуру до 34–35 °С с возможным развитием длительного коллаптоидного состояния. Имеются описания случаев развития анафилактического шока на фоне анальгина.

Побочные реакции применения анальгина послужили причиной или его запрета (в Австрии — с 1965 г., в Норвегии — с 1976 г., в США — с 1977 г. и т.д.) или резкого ограничения применения во многих странах мира. Применение метамизола в качестве жаропонижающего средства не рекомендовано ВОЗ в специальном письме от 18.10.1991 г.

Вместе с тем, как показало изучение фактического применения жаропонижающих препаратов у детей в России и Украине, проведенное агентством GfK MR Russia, 55 % родителей в качестве жаропонижающих у детей применяли свечи цефекон, 20 % — анальгин, 20 % — ацетилсалициловую кислоту. Кроме того, в практике оказания неотложной медицинской помощи на дому детям с лихорадкой в 80 % случаев парентерально вводится раствор анальгина в сочетании с одним из гистаминоблокаторов (преимущественно димедролом) [11–14]. То есть в нашей стране анальгин de facto является основным жаропонижающим средством для оказания неотложной помощи детям с лихорадкой. Подобный подход противоречит современным требованиям к оказанию помощи детям с лихорадкой, где во главу угла поставлена необходимость безопасности лекарственных средств и применяемых методик [15].

Безопасность у детей обеспечивается как выбором препарата, так и возможностью точного его дозирования, и удобством применения. В связи с этим Всемирная организация здравоохранения в качестве жаропонижающих средств официально признает только парацетамол и ибупрофен, полностью отвечающие критериям безопасности и эффективности в педиатрической практике, и рекомендует их применение у детей [8, 16].

Проведенные под эгидой Европейского агентства по оценке лекарственных средств и Американского фонда здоровья в начале 1990­х годов широкомасштабные исследования по влиянию парацетамола на организм матери и плода показали полное отсутствие генотоксических, мутагенных и канцерогенных эффектов у высокоочищенного парацетамола, что выразилось в официальном заявлении указанных ведомств о безвредности применения парацетамола во время беременности [18].

Рекомендуемая суточная доза парацетомола 50 мг/кг у детей является безопасной. Так, компанией «ГлаксоСмитКляйн Консьюмер Хелскер», строго контролирующей безопасность парацетамола, в течение 2003 г. зарегистрировано 106 случаев побочных эффектов парацетамола у взрослых — примерно 1 случай на 1 млн употреблявших препарат! У детей побочные эффекты были зарегистрированы в 107 случаях — примерно 1 случай на 127,1 тыс. получивших препарат. Побочные эффекты чаще всего были обусловлены неправильным дозированием препарата или передозировкой (иногда преднамеренной) и связаны с поражением печени. Вывод проводимого исследования: риск серьезных осложнений может значительно повыситься лишь при 10­кратной передозировке парацетамола.

Эффективность, высокий уровень безопасности парацетамола сделали его одним из наиболее широко применяемых лекарственных средств для купирования лихорадки у детей. Более того, сегодня создана форма препарата для внутривенного использования («Інфулган», «Юрія­фарм»), что стало безопасной альтернативой раствору анальгина, используемого при оказании неотложной помощи как детям, так и взрослым. «Інфулган» выпускается во флаконах по 20, 50 и 100 мл, содержащих 10 мг парацетамола в 1 мл раствора.

Детям с массой тела от 10 до 50 кг «Інфулган» вводится внутривенно в дозе 15 мг/кг парацетамола на введение, то есть 1,5 мл/кг. Максимальная суточная доза не должна превышать 60 мг/кг массы тела. Минимальный интервал между введениями должен составлять не менее 4 часов. У взрослых и детей с массой тела ³ 50 кг разовая доза составляет 1000 мг парацетамола, максимальная суточная — 4 г. Интервал между введением препарата должен составлять не менее 4 часов.

Следует подчеркнуть, что «Інфулган» является единственным рекомендуемым в детском возрасте жаропонижающим средством для внутривенного введения. Его преимущества (быстрое начало действия (15 мин), плавное снижение температуры, 100% биодоступность, предсказуемость плазменной концентрации, удобство дозирования и разнообразные формы выпуска) создают условия для его широкого использования, особенно в условиях оказания неотложной помощи.