Болевой синдром при аденомиозе. поиск новых звеньев патогенеза и возможности негормональной коррекции. Обзор литературы

Аденомиоз характеризуется полиморфизмом клинических проявлений и является причиной хронической тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом в 53–80% случаев. Ключевым фактором, снижающим качество жизни пациенток, при аденомиозе является именно тяжелая дисменорея. С другой стороны, хроническая боль снижает стрессоустойчивость и запускает каскад выработки провоспалительных цитокинов, которые обусловливают обострение эндометриоза. Формирование болевого синдрома при аденомиозе может быть обусловлено следующими факторами: изменением нейрогуморальной регуляции, стимуляцией разрастания нервов и сосудов и воспалительным ремоделированием миометрия на фоне нарушения кровообращения и склерозирования сосудов. Следствием этих процессов является нарушение нейроиммунных отношений, которые обусловливают повышение количества и сенситивности ноцицепторов на фоне хронического иммуновоспалительного процесса в эндометрии и миометрии.

Полученные данные экспериментальных исследований показали, что супраспинальная роль оксида азота (NO) состоит в опосредовании механических ноцицептивных рефлексов. Также было показано дозозависимое влияние L-аргинина на формирование болевого синдрома, в частности установлено, что малые дозы L-аргинина приводят к активации нейрональной NO-синтазы и аналгетического эффекта. Большие дозы активируют киоторфин-синтазу с образованием дипептида киоторфина (L-тирозин-L-аргинина), что индуцирует выделение мет-энкефалина и развитие аналгетического эффекта. Результаты отдельных исследований продемонстрировали уменьшение симптомов мочепузырного болевого синдрома во время терапии препаратами L-аргинина, что позволило включить его в 2017 г. в рекомендации Европейской ассоциации урологов по терапии хронической тазовой боли.

Результаты клинического сравнительного исследования (2013) эффективности донатора NO (L-аргинин) в лечении эндометриоз-ассоциированной межменструальной тазовой боли и дисменореи показали высокую эффективность 3-месячного курса комбинированной терапии (диеногест 2 мг + Тивортин 4,2 г). Дополнение базовой терапии донатором NO (L-аргинин) показало более быстрое достижение клинического эффекта по снижению уровня эндометриоз-ассоциированных симптомов, а также устойчивое сохранение достигнутого результата. Многогранные фармакологические эффекты L-аргинина непосредственно влияют на ряд эссенциальных факторов развития и прогрессирования аденомиоза, что позволяет применение этого препарата в клинической практике.

Ключевые слова: аденомиоз, болевой синдром, нейрогенез, ангиогенез, оксид азота, донаторы NO, L-аргинин

ВВЕДЕНИЕ

Аденомиоз как одна из острейших проблем современной гинекологической практики характеризуется полиморфностью клинических проявлений и по частоте занимает третье место после воспалительных заболеваний и миомы матки. Как заболевание, характеризующееся длительным и прогрессирующим течением, аденомиоз может приводить к репродуктивным нарушениям и является основной причиной синдрома хронической тазовой боли (ХТБ), диспареунии, бесплодия, дисменореи и аномальных маточных кровотечений [1].

ХТБ остается наиболее распространенным болевым синдромом, будучи причиной от 20 до 40 % всех визитов к гинекологу и около 3,8 % всех первичных обращений за медицинской помощью. ХТБ, ассоциированная с эндометриозом, встречается у 26–80 % пациенток гинекологических стационаров [2, 3], а удельный вес аденомиоза в структуре генитального эндометриоза достигает 53–80 % и, безусловно, отрицательно влияет на физическое, психическое и социальное состояние женщины.

К основным причинам ХТБ при гинекологической патологии относятся, в первую очередь, нарушения регионарной и внутриорганной гемодинамики, нарушения тканевого дыхания с избыточным образованием продуктов метаболизма, воспалительные, дистрофические и функциональные изменения в периферической иннервации внутренних половых органов и в вегетативных симпатических ганглиях [4].

СОВРЕМЕННЫЕ ЗВЕНЬЯ ПАТОГЕНЕЗА БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ АДЕНОМИОЗЕ

Среди большого числа описанных в современных литературных источниках патогенетических звеньев болевого синдрома при аденомиозе необходимо упомянуть следующие: увеличение плотности нервных окончаний в участке эндометриоидных гетеротопий с гипериннервацией эутопического эндометрия, нарушение структуры нервов и их сенситизации наряду с дисбалансом сенсорной и симпатической иннервации и соответствующих нейротрансмиттеров [5–8], локальное воспаление и повышение концентрации медиаторов боли в перитонеальной жидкости. Существуют данные, свидетельствующие, что инвазивный рост эктопического эндометрия при аденомиозе осуществляется при активном участии протеолитических ферментов и компонентов каликреин-кининовой системы. Развитие болевого синдрома при данной патологии также связано с интенсивностью воспалительного процесса и глубиной эндометриоидных гетеротопий [9].

В последнее время появились работы, в которых указывается особая роль нарушений ангиогенеза в патогенезе синдрома ХТБ при аденомиозе. Основным триггером ангио- и васкулогенеза при аденомиозе является гипоксия. Наличие сосудистого спазма, обусловленного различными факторами (преобладание провоспалительных цитокинов, симпатического тонуса), зарегистрировано в большинстве исследований, посвященных изучению патогенеза аденомиоза [10]. Тот факт, что некоторые нервные волокна не связаны с кровеносными сосудами, дает основание предполагать, что их разрастание обусловлено дополнительными факторами, например медиаторами воспаления, а именно провоспалительными цитокинами — интерлейкинами 6 и 8 типов, фактором некроза опухолей. Мишенями иннервации в стенке матки являются сосуды и гладкие миоциты, также при аденомиозе нервы не только преобладают вокруг очагов аденомиоза, но и разрастаются вдоль больших и мелких сосудов миометрия.

Таким образом, возможно предположить наличие тесной взаимосвязи между увеличением количества нервов и стимуляцией ангиогенеза [11, 12]. Hanahan и J. Folkman описали механизм, при котором окруженный повышенной васкуляризацией эктопический эндометрий высвобождает факторы, сигнализирующие сосудистой сети, находящейся в спокойном состоянии, инициировать прорастание капилляров. Подобный механизм описан при онкоопухолях, когда клетки, подвергшиеся мутации, начинают продуцировать ангиогенные факторы, что инициирует образование новой сосудистой сети. Этот процесс получил название «ангиогенное переключение» [13]. Аномальный ангиогенез может также возникать из-за модуляций экспрессии регулирующих его генов, таких как гены, регулирующие фактор роста эндотелиальных сосудов (vascularendothelialgrowth factor, VEGF). Избыточная экспрессия VEGF ведет к усиленному прорастанию сосудов, уменьшению покрытия перицитов и увеличению проницаемости и протечке сосудов [14].

Некоторые исследователи объясняют роль ангиогенеза в патогенезе аденомиоза через процесс запуска повреждения и восстановления тканей (triggered by tissue injury and repair, TIAR), что вызывает реактивный эпителиально-мезенхимальный переход в ответ на гипоксические и гормональные стимуляции [15]. Согласно этой теории патогенеза аденомиоза, клетки эндометрия проникают в миометрий в тех участках переходной зоны, которые ослаблены либо из-за генетической склонности, либо в результате аутотравматизации матки, индуцированной гипоксией. В результате таких физиологических процессов, как менструация или транспорт сперматозоидов, гиперсинхронизированная и несинхронизированная перистальтика матки вызывает хроническое повреждение переходной зоны, где эндометрий прилегает к миометрию [16].Инвагинация базального эндометрия к миометрию также обусловлена повреждением последнего и эндомиометриальной зоны с соответствующей реактивной гиперплазией базального эндометрия и ее проникновением в поврежденный миометрий. [17]. Процессу инвагинации способствуют нарушения молекулярных механизмов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза и экспрессии матриксных металлопротеиназ [18].

С другой стороны, именно эстрогены вызывают мобилизацию и включение в микрососуды эндотелиальных клеток-предшественников, что приводит к ангиогенезу [19]. Воздействие эстрогенов яичников, а также местное продуцирование эстрогена из-за локальной активности эстроген-сульфатазы и ароматазы в аденомиотической ткани может играть дополнительную роль. Упомянутые события напрямую связаны с усилением ангиогенеза в этих тканях, поскольку они приводят к продукции VEGF, вызывая таким образом ангиогенез [20]. Предполагается, что гипоксия является основным фактором физиологического ангиогенеза, что обусловливает восстановление эндометрия во время менструации [21]. Создается порочный круг, когда эстрогены вновь усиливают перистальтику матки, что приводит к усилению аутотравматизации [22].

Теория TIAR также дает представление о роли иммунной системы и воспаления при аденомиозе. С одной стороны, известно, что ангиогенез может регулироваться иммунными клетками и цитокинами, которые ими продуцируются [23]. С другой стороны, иммунитет в значительной степени регулируется ангиогенезом [24]. Это осложняет разделение между ангиогенезом и иммунитетом, что также сопровождается повышением продукции цитокинов и связано с увеличением количества макрофагов в эндометриоидных гетеротопиях [25]. Большинство лейкоцитов продуцируют ряд ангиогенных факторов, включая VEGF, трансформирующий фактор роста Р1 и интерлейкины, а нейтрофилы и естественные клетки-киллеры были признаны инициаторами аномального ангиогенеза при эндометриозе [26].

Роль окислительного стресса (ОС) в патогенезе различных форм эндометриоза относится к актуальным и недостаточно изученным проблемам. ОС активируется, когда происходит изменение баланса оксидант/антиоксидант в сторону преобладания оксидантов; резко растет продукция радикалов-инициаторов и наблюдается снижение антиоксидантной защиты [27]. ОС оказывает отрицательное влияние на фертильность женщины, овуляцию, оплодотворение и имплантацию и является важной причиной женского бесплодия при аденомиозе [28]. Дисбаланс процессов свободнорадикального окисления и механизмов антиоксидантной защиты при аденомиозе продемонстрирован множеством работ, часть из которых даже позиционирует ОС как маркер активности аденомиоза [29, 30]. Также в качестве причины ОС при аденомиозе рассматриваются полиморфизм генов систем детоксикации и истощение механизмов антиоксидантной защиты [31, 32].

Таким образом, формирование болевого синдрома при аденомиозе может быть обусловлено комбинацией следующих механизмов:

• изменением нейрогуморальной регуляции;
• стимуляцией роста нервов и сосудов;
• воспалительным ремоделированием миометрия на фоне нарушения кровообращения и склерозирования сосудов.

Последствием данных процессов является нарушение нейроиммунных отношений, обусловливающее повышение количества и сенситивности ноцицепторов на фоне хронического иммуновоспалительного процесса в эндометрии и миометрии [33].

РОЛЬ ДОНАТОРОВ ОКСИДА АЗОТА В МОДУЛЯЦИИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ АДЕНОМИОЗЕ

Учитывая мультифакторность патогенеза болевого синдрома при аденомиозе и доказанную роль гипоксии и ОС в развитии боли, в ряде исследований обращается внимание на целесообразность применения L-аргинина в целях лечения ХТБ [34]. L-аргинин — условно незаменимая аминокислота, являющаяся клеточным регулятором многих жизненно важных функций организма. L-аргинин представляет собой субстрат для синтаз оксида азота (NOS), продуцирующих оксид азота (NO). NO, образующийся в эндотелии сосудов эндотелиальной NOS (eNOS), отвечает за релаксацию клеток гладких мышц, регулирующих таким образом диаметр сосудов относительно тканевых потребностей. L-аргинин также используется клетками иммунной системы, где NOS продуцирует NO для клеточного сигналинга или окислительного бактерицидного действия [35].

Механизм воздействия NO на сосудистое русло начинается с его образования в эндотелии, где он связывается трехвалентным железом гема, регулируя определенные транскрипционные факторы, например индуцированный гипоксией фактор-1, или быстро дифундирует в кровь. В просвете сосудов NO быстро поглощается эритроцитами, вступая в реакцию с двухвалентным железом гемовой части оксигемоглобина с формированием метгемоглобина и NO3. Дифундируя в прилегающие к эндотелию клетки гладкой мускулатуры сосудов, NO модулирует активность гемосодержащей гуанилатциклазы. Этот фермент дефосфорилируется гуанозин-трифосфатом с образованием циклического гуанозинмонофосфата, который, в свою очередь, активирует К+-каналы и подавляет вход ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры путем непосредственного подавления кальциевых каналов [36]. J.M. Green доказал, что эндометрий обладает способностью катаболизировать L-аргинин у многих видов животных, включая овец, свиней, мышей, крыс и людей, благодаря присутствию NOS и/или фермента аргиназы.

Таким образом, у женщин NO также производится непосредственно в эндометрии и принимает участие в имплантации и развитии эмбрионов [37]. Jingjie Li и др. (2018) в своих исследованиях биоптатов эутопического эндометрия у больных аденомиозом идентифицировали локальное повышение уровня 11 метаболитов, включая L-аргинин [38]. Также существуют единичные исследования о росте экспрессии еNOS в эндометриоидных гетеротопиях, что может быть объяснено присутствием функционально дефектной формы фермента или вторичным характером явления [39]. Локальная доступность L-аргинина как субстрата для еNOS может быть снижена в результате активности аргиназы, утилизирующей L-аргинин для синтеза мочевины и орнитина и, таким образом, конкурирующей с еNOS за доступность субстрата. Кроме того, образование NO также нарушает аккумуляция при различных патологических состояниях эндогенного ингибитора еNOS — асимметричного диметиларгинина [40].

Однако с учетом неоднозначности вышеприведенных исследований, по нашему мнению, важными становятся данные, подтверждающие воздействие L-аргинина на боль. Ведь при аденомиозе ключевым фактором, снижающим качество жизни женщин, является именно тяжелая дисменорея. В то же время хроническая боль понижает стрессоустойчивость и запускает каскад вырабатывания провоспалительных цитокинов, обусловливающих обострение эндометриоза. Полученные данные экспериментальных исследований показали, что супраспинальная роль NO состоит в опосредовании механических ноцицептивных рефлексов. Также был показано дозозависимое влияние L-аргинина на формирование болевого синдрома, в частности установлено, что малые дозы L-аргинина приводят к активации нейрональной NOS и анальгетическому эффекту. Большие дозы активируют киоторфин-синтазу с образованием дипептида киоторфина (L-тирозин-L-аргинина), индуцирующего выделение мет-энкефалина и обусловливающего анальгетический эффект [41].

В последние годы встречаются также доказательства роли NO в ноцицепции у человека. В частности, электрофизиологические исследования позволили убедиться в том, что NO оказывает сильное влияние на фоновую активность нейронов дорзальных рогов спинного мозга, ответственных за наличие парастезии или спонтанной боли у больных. Для проверки гипотезы о возможном селективном действии NO или его нехватки на отдельные функциональные классы нейронов, у анестезированных крыс до и во время спинальной перфузии с добавлением ингибитора NOS исследовали фоновую активность нейронов задних рогов поясничного отдела позвоночника. Это дало возможность выделить 5 классов нейронов, три из которых считаются ноцицептивными: высокопороговые механочувствительные клетки, клетки кожной чувствительности и мультирецепторные клетки кожной чувствительности.

Показано, что NO оказывает тонический депрессивный эффект на фоновую активность нейронов задних рогов, и этот эффект в большой степени относится к ноцицептивным нейронам. Поэтому снижение синтеза NO в спинном мозге, часто встречающееся после длительного периферического повреждения, вероятно, вызывает фоновую активность ноцицептивных нейронов и может способствовать возникновению спонтанной боли у больных [26]. Продолжаются перспективные исследования влияния L-аргинина на болевой синдром при ишемических цереброваскулярных нарушениях [29]. Однако, несмотря на довольно большое число экспериментальных и клинических данных, проблема раскрытия механизмов влияния L-аргинина на функции мозга, в частности ноцицептивную систему, находится только в начале решения.

Результаты отдельных исследований показали уменьшение симптомов мочепузырного болевого синдрома при терапии препаратами L-аргинина, что позволило включить его в 2017 г. в рекомендации Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU) относительно терапии ХТБ [34]. Опубликованные нами в 2013 г. [27] результаты клинического сравнительного исследования эффективности донатора NO (L-аргинин, препарат Тивортин) в лечении эндометриоз-ассоцииованной межменструальной тазовой боли и дисменореи показали высокую эффективность 3-месячного курса комбинированной терапии (диеногест 2 мг + Тивортин 4,2 г).

В частности, удалось достичь быстрого и максимального снижения уровня показателей межменструальной тазовой боли по визуально-аналоговой шкале уже после второго месяца лечения (с 64,2 ± 2,8 до 22,4 ± 2,1 мм) по сравнению с показателями монотерапии диеногестом 2 мг (с 61,2 ± 3,2 до 28,1 ± 2,8 мм, р < 0,05). Кроме того, по окончании терапии клинический эффект сохранялся дольше именно у пациенток группы комбинированной терапии, в отличие от группы базового лечения. Аналогичная эффективность в динамике лечения была получена по поводу проявлений альгодисменореи. Вероятное снижение среднего рангового индекса боли по опроснику Мак-Гилла по окончании терапии было зарегистрировано в обеих исследовательских группах (с 42,4 ± 3,8 и 39,6 ± 3,2 балла соответственно).

Однако спустя три месяца по окончании терапии показатель среднего рангового индекса боли в группе монотерапии достоверно превышал показатель группы комбинированного лечения за счет именно сенсорной характеристики боли, а также характеристики его силы (36,4 ± 3,1 против 24,8 ± 2,8 балла соответственно, p < 0,05). Таким образом, дополнение базовой терапии (гестаген) донатором NO (L-аргинин, препарат Тивортин) показало более быстрое достижение клинического эффекта по поводу снижения уровня эндометриоз-ассоциированных симптомов, а также устойчивое сохранение достигнутого результата. В то же время, учитывая последние научные данные о роли ангиогенеза в поддержке активности аденомиоза, можно предположить, что именно подавление этого процесса за счет устранения вазоспазма и гіпоксии может способствовать достижению положительного терапевтического эффекта при использовании L-аргинина.

Авторы:

• Л.В. КАЛУГИНА, д. мед. н., ведущий научный сотрудник отделения эндокринной гинекологии ГУ «ИПАГ им. акад. Е. М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев ORCID: 0000-0003-2263-6627
• К.С. ПАВЛОВА, врач акушер-гинеколог, аспирант отделения эндокринной гинекологии ГУ «ИПАГ им. акад. Е. М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев ORCID: 0000-0003-2961-456X