Возможности использования препаратов ксилитола и L-аргинина в менеджменте менопаузы
Менопауза сопровождается развитием комплекса расстройств, приводящих к возникновению метаболического синдрома Х. В патогенезе этих нарушений значительную роль отводят гипоэстрогенемии и гиперандрогенемии, которые вызывают ожирение, дислипидемию и сахарный диабет 2-го типа. Жировая ткань является «полем» для синтеза медиаторов хронического воспаления и оксидативного стресса. К сожалению, заместительная гормональная терапия не признана средством профилактики расстройств метаболизма. Поскольку метаболические нарушения снижают продолжительность периода работоспособности и жизни в целом, то необходима разработка программы менеджмента, направленной на предотвращение или снижение их негативного влияния на состояние женщины. Ксилитол давно известен как средство обеспечения энергетического баланса организма с отличным антикатаболическим действием.
Недавно установлено, что уровень ксилитола может быть использован для предикции перспективы похудения без хирургических вмешательств у больных морбидным ожирением. Нормализация функции эндотелия является одной из ключевых задач менеджмента женщин в менопаузе. Доказано, что снижение уровня оксида азота у женщин переходного возраста обусловливает развитие васкулопатии. L-аргинин является субстратом для синтеза оксида азота, и применение его препаратов – перспективная опция для женщин, получающих заместительную гормональную терапию. Разработка лечебно-профилактической стратегии с применением заместительной гормональной терапии, дозированных физических нагрузок, диетотерапии и использованием препаратов ксилитола и L-аргинина может стать резервом улучшения качества жизни женщин старше 45 лет. Возможными критериями оценки эффективности лечебной программы, рассчитанной на полгода, является артериальное давление, индекс массы тела, уровень глюкозы в крови, индекс НОМА, липидограмма, уровень микроэлементов, а также оценка по шкале Купермана.
Ключевые слова: менопауза, метаболические расстройства, эндотелиальная дисфункция, ксилитол, L-аргинин.
Менопауза является значительной медико-социальной проблемой современности. Большинство женщин в переходный период жизни обеспокоены ухудшением состояния здоровья, что проявляется в повышении риска осложнений гипертонической болезни, развития сахарного диабета (СД) на фоне увеличения массы тела. За последние 30 лет частота СД повысилась в 4 раза [4, 12]. Безусловно, снижение уровня эстрадиола определенным образом меняет акценты в действии тестостерона. Это приводит к ожирению и инсулинорезистентности, что вызывает дальнейшие нарушения карбогидратного обмена и дислипидемию [16]. Также известно, что снижение уровня эстрадиола приводит к повышению аппетита [3].
Жировая ткань является «полем» для синтеза медиаторов хронического воспаления и оксидативного стресса. Поскольку нарушение обмена липидов является известным звеном развития дисфункции эндотелия, патогенез сердечно-сосудистой патологии у женщин перименопаузального возраста становится полностью понятным [10, 12]. Гипертрофированные адипоциты имеют значительное количество генов, участвующих в воспалении и продуцирующих цитокины. Наличие тканевой гипоксии, возможно, приводит к накоплению макрофагов и других иммунных клеток в жировой ткани. Воспаление в жировой ткани вызывает нарушение карбогидратного обмена в печени и снижает чувствительность скелетных мышц к инсулину.
У пациенток с ожирением наблюдается повышенный уровень маркеров воспаления — IL-6 и С-реактивного белка (С-РБ) [8]. Провоспалительные цитокины: TNF-α, IL-6 и IL-1β оказывают паракринный эффект, что обусловливает инсулинорезистентность. Также известно, что повышенный уровень провоспалительных цитокинов в крови участвует в развитии атеросклероза и хронического воспаления. IL-18, TNF-α, IL-6 и С-РБ являются основными маркерами воспаления, возникающего у женщин с гиперандрогенией. Довольно интересно, что и худые, и полные женщины имеют повышенный уровень провоспалительных веществ, способствующих развитию инсулинорезистентности, атеросклероза и артериальной гипертензии. Уже более 10 лет известно, что у женщин с гиперандрогенией уровень С-РБ повышен. Эта зависимость увеличивается с возрастом и ростом массы тела [5]. Можно считать, что высокая концентрация С-реактивного белка является маркером повышенного риска хронического воспаления у пациенток с гиперандрогенией.
IL-6 также считается показателем риска развития атеросклероза, коронарной болезни сердца и артериальной гипертензии [7]. Именно IL-6 является потенциальным индуктором синтеза С-РБ гепатоцитами. А увеличение концентрации С-РБ свидетельствует о наличии тяжелого атеросклеротического процесса, риска инфаркта миокарда и инсульта [5]. У женщин с гиперандрогенией и инсулинорезистентностью уровни IL-6 и С-РБ повышены. Поскольку лейкоциты расположены в висцеральной жировой ткани и выступают источником провоспалительных цитокинов, то можно считать, что инсулинорезистентность является фактором повышения активности лейкоцитов.
Установлено наличие корреляции между С-РБ, IL-6 и индексом массы тела [9]. Возможно, исследование С-РБ является важным дополнением к традиционному скринингу риска развития у женщин метаболического синдрома Х. Провоспалительные цитокины могут быть ранним признаком инсулинорезистентности и атеросклероза [16]. Существуют также другие известные маркеры воспаления у женщин с гиперандрогенией.
Хемерин влияет на метаболические факторы риска и артериальное давление. Его уровень повышен у женщин с гиперандрогенией. Известно, что повышенный уровень висфатина коррелирует с повреждением бета-клеток при СД 2-го типа. У пациенток с гиперандрогенией уровень висфатина повышен и коррелирует с индексом массы тела, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Также отмечается увеличение концентрации васпина, лептина и резистина, а уровень ирипсина («гормона физической нагрузки») снижен у данной категории пациенток. Таким образом, менопауза обусловливает развитие метаболического синдрома Х. При этом актуальными остаются ответы на следующие вопросы: «Достаточно ли назначения только препаратов заместительной гормональной терапии для коррекции метаболических нарушений в менопаузе? И какие звенья патогенеза следует дополнительно учитывать для разработки новых подходов к ведению женщин в период менопаузы?»
Безусловно, старение является значительным фактором риска развития СД 2-го типа. Наличие ожирения, гиподинамии, несбалансированное питание, курение, чрезмерное потребление алкоголя и употребление некоторых лекарственных средств обусловливают развитие этого заболевания. К тому же дефицит витамина D3 и кальция увеличивает риск возникновения СД обоих типов [12].
Важную группу риска развития метаболических расстройств составляют женщины с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). По мнению Р. Азиза, история этого заболевания насчитывает около 40 тыс. лет. Именно тогда, в палеолите, суровые условия жизни людей побуждали к подавлению фертильности и накоплению жировых запасов. Волна миграции первобытных людей из Африки в Европу привела к необходимости выживания в условиях суровой зимы и дефицита продовольствия. Запасанию дополнительных энергетических резервов способствовало повышение уровня инсулина и чрезмерное развитие жировой ткани. Снижение фертильности также повышало шансы на выживание тогдашних женщин. Поэтому СПКЯ способствовал сохранению человечества и может считаться эндокринопатией уцелевших потомков инсулинорезистентных предков [1].
У женщин с СПКЯ гиперандрогения сохраняется и после менопаузы. Также у них отмечен рост уровня С-РБ и других маркеров воспаления [7]. Кроме того, установлено, что раннее или позднее менархе может приводить к метаболическим расстройствам в период менопаузы [10]. Отдельной проблемой являются остеопенический синдром и остеопороз. Недавно было обнаружено, что у женщин с остеопенией установлены нарушения состояния кишечной микрофлоры [13].
К сожалению, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) не признана средством профилактики расстройств метаболизма [16]. Поскольку метаболические нарушения снижают продолжительность периода работоспособности и жизни в целом, то важна разработка терапевтической стратегии, направленной на предотвращение или снижение их негативного влияния на состояние женщины. Женщинам с нормальной массой тела до наступления менопаузы следует рекомендовать повысить физическую активность, а пациенткам с избыточной массой тела дополнительно требуется использование редукционной диеты [4].
По данным исследования, проведенного в Индонезии, ежедневное потребление 400 г овощей в течение 3 недель нормализовало обмен липидов и гликемический контроль у женщин с ожирением и менопаузой [14]. Существующий опыт использования оздоровительных антиэйджинговых программ свидетельствует о целесообразности комплексного использования лечебного питания и физкультуры. Однако вопрос обеспечения комфорта на фоне похудения остается открытым.
Известно, что состояние умеренного кетоза снижает аппетит пациенток в процессе лечебной диетотерапии [3]. Однако в связи с указанными выше изменениями углеводного обмена и инсулинорезистентностью в менопаузальный период это может приводить к преобладанию анаэробного гликолиза, накоплению в тканях лактата и продуктов перекисного окисления липидов. Это поддерживает оксидативный стресс и неблагоприятно влияет на печеночный метаболизм липидов. Повышенный кетогенез опасен для лиц с СД и требует коррекции дозы инсулина или препарата сульфонилмочевины.
Как можно предотвратить указанные отклонения? Перспективно применение препаратов ксилитола, который не является инсулинозависимым источником энергии и может препятствовать переходу из цикла Кребса на другие пути метаболизма [2].
С одной стороны, ксилитол усиливает образование пировиноградной кислоты — необходимого источника оксалатно-ацетатной кислоты. Это способствует окислению ацетилкоэнзима А в цикле Кребса. Ксилитол усиливает синтез гликогена в печени, что уменьшает мобилизацию жира на периферии и тем самым уменьшает формирование кетоновых тел. С другой стороны, ксилитол путем метаболизма через пентозофосфатный цикл является источником глицерофосфата, тем самым уменьшая количество свободных жирных кислот, способных окисляться в ацетилкоэнзим А. К тому же ксилитол стимулирует секрецию эндогенного инсулина, что является очень положительным при инсулинорезистентности и метаболическом синдроме.
Ксилитол известен как средство для обеспечения энергетического баланса организма с выраженным антикатаболическим действием. Недавно установлено, что уровень ксилитола может быть использован для предикции перспективы похудения без хирургических вмешательств у больных с морбидным ожирением [10].
Многолетний опыт использования ксилитола свидетельствует о его противовоспалительном и антибактериальном действии [11]. Ксилитол способен компенсировать дефицит НАДН у больных гемолитической анемией. Также есть данные, что он может снижать пролиферацию онкоклеток [2, 4]. Ксилитол усиливает процессы липолиза, способствует редукции жировой ткани и оказывает лечебное влияние при дислипидемии. Он защищает сердце, печень, почки и поджелудочную железу от негативного воздействия оксидативного стресса [16].
Также известно, что в эксперименте на животных ксилитол способствовал лучшему метаболизму кальция и фосфора и предотвращал возникновение остеопороза после двусторонней оофоректомии. В экспериментальном исследовании было установлено, что ксилитол оказывает благоприятное воздействие на нормальную кишечную микрофлору и повышает абсорбцию фитоэстрогенов. Ксилат как инсулинонезависимый источник энергии может препятствовать переходу из цикла Кребса на другие пути метаболизма. Это может быть залогом его использования для профилактики и лечения остеопороза [2].
Нормализация функции эндотелия является одной из ключевых задач менеджмента женщин в менопаузе. Доказано снижение уровня оксида азота у женщин переходного возраста, что обусловливает развитие васкулопатии [6]. Известно, что ЗГТ способствует нормализации липидограммы, повышает активность синтазы оксида азота и высвобождение этого мощного вазодилататора из эндотелия. Именно влияние на уровень синтазы оксида азота является залогом вазорелаксирующего эффекта эстрадиола [15].
Эстрогены тормозят окисление липидов в стенках сосудов способствуют проникновению оксида азота в клетки гладких мышц для обеспечения вазодилатирующего эффекта. Поскольку L-аргинин (Тивортин) является незаменимым субстратом для синтеза оксида азота, применение аргининсодержащих лекарственных средств — перспективная опция для женщин, получающих ЗГТ. Это может обеспечить противовоспалительное, метаболическое и вазоактивное действие [6].
Левовращающий стериоизомер аргинина является субстратом для NО-синтазы — фермента, катализирующего синтез оксида азота в эндотелиоцитах. L-аргинин активирует гуанилатциклазу и повышает уровень циклического гуанидинмонофосфата (цГМФ) в эндотелии сосудов, уменьшает активацию и адгезию лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию сосудов, подавляет синтез протеинов адгезии (VCAM-1, MCP-1), предотвращая тем самым образование и развитие атеросклеротических бляшек с усилением проявлений эндотелиальной дисфункции. Он подавляет синтез эндотелина-1, который является мощным вазоконстриктором и стимулятором пролиферации и миграции гладких миоцитов сосудистой стенки.
Тивортин подавляет также синтез асимметричного диметиларгинина — мощного эндогенного стимулятора оксидативного стресса. Возможно, именно дефицит L-аргинина играет ключевую роль в возникновении эндотелиальной дисфункции во время менопаузы, поскольку отвечает за эндотелийзависимое усиление микроциркуляции и уменьшение явлений астении. В исследовании было установлено, что сочетание аэробных физических упражнений и регулярного употребления L-аргинина способствовало снижению артериального давления и уровня показателей воспаления у женщин пожилого возраста [11].
Разработка лечебно-профилактической стратегии с применением заместительной терапии, дозированных физических нагрузок, диетотерапии и использования препаратов ксилитола и L-аргинина может стать резервом улучшения качества жизни женщин старше 45 лет. Раствор ксилитола с электролитами (Ксилат) следует вводить инфузионно по 200 мл с первых дней редукционной диеты 1 раз в 3 месяца в течение 5 дней. Введение L-аргинина (Тивортин) следует начинать внутривенно по 200 мл один раз в сутки в течение недели, а затем продолжать принимать питьевой раствор препарата Тивортин аспартат по 5 мл три раза в день еще 3 недели. Возможными критериями оценки эффективности лечебной программы, рассчитанной на полгода, являются артериальное давление, индекс массы тела, уровень глюкозы в крови, индекс НОМА, липидограмма, уровень микроэлементов, а также оценка по шкале Купермана.
Увеличение женского контингента старших возрастных групп является современной реалией, что побуждает к поиску путей обеспечения долголетия. Использование препаратов ксилитола (Ксилат) и L-аргинина (Тивортин) может стать основой для создания новой терапевтической доктрины менеджмента менопаузы.
Авторы:
• И.В. Лахно, Харьковский национальний университет имени В.Н. Каразина
