Долгожданный донатор оксида азота. Комментарии специалистов

Конец XX века ознаменовался рядом выдающихся открытий, к которым, несомненно, относится и открытие функциональной роли оксида азота (NO). Огромное количество исследований, посвященных изучению свойств оксида азота, способствовало тому, что в 1992 г. NO был объявлен молекулой года.

В.И. Медведь, д.м.н. профессор, руководитель отделения внутренней патологии беременных Института педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, г. Киев

Аминокислота L-аргинин как лекарство
Сегодня нет ни одного врача, который бы не знал о том, что оксид азота (NO) является универсальным посредником в регуляции клеточных функций и межклеточных коммуникаций. А в XIX веке об этом не знал никто.

В 1847 г был синтезирован тринитрат глицерина (нитроглицерин),  который использовался для производства взрывчатых веществ на предприятиях  Альфреда Нобеля. Тогда человечество не знало,  какой силы «заряд» подложен под наши традиционные знания о механизмах развития болезней и  физиологии регуляции систем организма. Для лечения стенокардии нитроглицерин  начал применяется еще с  1879 г, и только через 100 лет, в 80-х годах XX века был открыт механизм его действия (как и других органических нитратов) через освобождение молекулы NO.
Целый ряд научных исследований доказали участие NO во многих физиологических процессах. Эти процессы стали называть NO-зависимыми. К ним относятся:
— релаксация гладкомышечных клеток сосудов
— передача нейронных сигналов в центральной и периферической нервной системе
— высшая нервная деятельность (обучение, память)
— выделение гистамина тучными клетками
— перистальтика кишечника
— эрекция
— осуществление действия киллеров на бактерии и раковые клетки.
В организме человека NO синтезируется  из аминокислоты L-аргинин под влиянием ферментов NO-синтаз (NOS).  В настоящее время выделены три изоформы NOS: нейрональная, индуцибельная и эндотелиальная.
Нейрональная NO-синтаза экспрессируется в нервной ткани, скелетных мышцах, кардиомиоцитах, эпителии бронхов и трахеи, принимает  участие в механизмах памяти, координации между нервной активностью и сосудистым тонусом, реализацией болевого раздражения.
Индуцибельная NO-синтаза активируется  под влиянием различных физиологических и патологических факторов (провоспалительные цитокины, эндотоксины) там и тогда, когда в этом есть необходимость.
Под влиянием эндотелиальной  NO-синтазы  происходит синтез физиологических уровней оксида азота. Образующийся из L-аргинина  NO  активирует в гладкомышечных клетках гуанилатциклазу, стимулирующую синтез цГМФ, который в свою очередь обуславливает вазодилатацию.
 Оксид азота – гидрофобный газ, и тем не менее, эта простая молекула оказалась необыкновенно подходящей для роли универсального регулятора многих биологических функций. Это прежде всего связано с тем, что он может существовать в трех химических формах: нейтральный радикал NO, нитроксил (анион) NO- и нитрозоний (катион) NO+
 Патологии, связанные с нарушением синтеза и/или выделения NO: артериальная гипертензия, атеросклероз, ИБС,  бронхиальная астма, первичная легочная гипертензия, облитерирующие поражения сосудов нижних конечностей, сахарный диабет, импотенция (эректильная дисфункция), тромбоцитоз, аллергические болезни.
 В акушерстве, которое мне ближе всего, считается абсолютно доказанным, что дефицит NO лежит в основе развития преэклампсии, в том числе такой тяжелой формы этого осложнения беременности, как HELLP-синдром. Предполагается и идут исследования направленные на доказательство роли NO в невынашивании беременности и задержке роста плода.

В.А. Малахов, д.м.н., профессор кафедры невропатологии и нейрохирургии. Харьковская медицинская академия последипломного образования

Система оксида азота при цереброваскулярной патологии.

Хронические и острые нарушения мозгового кровообращения являются в первую очередь сосудистыми заболеваниями и протекают на фоне изменений эндотелия.  
В настояний момент переосмыслена функциональная роль эндотелиальных клеток сосудистого русла: доказано, что, осуществляя синтез локально действующих медиаторов, эндотелиоциты обеспечивают оптимальное регулирование органного кровотока.
Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600-1900 г, что больше массы печени,  площадь поверхности эндотелиоцитов равна 900 м2, что соответствует примерно 6  теннисным кортам.
Регуляторные функции эндотелия осуществляются благодаря его синтетической роли. Все вещества, продуцируемые эндотелием, можно разделить на несколько групп:
1. Факторы, регулирующие тонус гладкой мускулатуры сосудов:
констрикторы (эндотелин, ангиотензин ІІ, тромбоксан А2 );  
дилататоры (оксид азота, простациклин, эндотелиальный фактор деполяризации).
2. Факторы гемостаза:  
антитромбогенные (оксид азота, тканевый активатор плазминогена, простациклин); протромбогенные (тромбоцитарный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена, фактор Виллебранда,    ангиотензин IV, эндотелин-1).       
 3. Факторы, влияющие на рост и пролиферацию клеток:
стимуляторы (эндотелин-1, ангиотензин II);
ингибиторы (простациклин).
4. Факторы, влияющие на воспаление (фактор некроза опухоли, супероксидные радикалы).
Важнейшей из функций эндотелия признается регуляция сосудистого тонуса. Еще R.F.Furchgott и J.V.Zawadzki(1980) обнаружили, что расслабление сосудов после добавления ацетилхолина происходит вследствие высвобождения эндотелиального фактора релаксации (endothelium-derived relaxing factor/EDRF) — оксида азота, и активность этого процесса зависит от целостности эндотелиальной выстилки.

Эндотелиальная дисфункция?
Под воздействием различных повреждающих факторов способность эндотелиальных клеток синтезировать вазодилататоры уменьшается, тогда как синтез сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т.е. формируется эндотелиальная дисфункция (ЭД).
Наиболее вероятным звеном эндотелиальной дисфункции является система синтеза важного эндотелиального фактора — оксида азота, так как сновным проявлением (ЭД) является нарушение биодоступности NO за счет:
дефицита субстрата  NO —  L-аргинина
нарушения экспрессии  eNOS
ускоренного метаболизма NO
Эндотелиальная дисфункция – универсальный механизм патогенеза многих заболеваний. Патогенетическая роль эндотелиальной дисфункции доказана при атеросклерозе, артериальной гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, ожирении, гиперлипидемии, сахарном диабете.
ЭД при цереброваскулярной патологии.
Существует связь повреждающих механизмов при хронической и острой церебраль¬ной ишемии с эндотелиальной дисфункцией. Негативные последствия данного патологического состояния приводят к нарушению сосудодвигательной функции, пролиферации сосудистой стенки, изменению структуры и числа эндотелиоцитов, приобретению сосудистой стенкой адгезивных свойств, увеличению ее проницаемости для провоспалительных агентов, что в итоге приводит к макро-микроциркуляторному дисбалансу. Клинически это проявляется уже на «доинсультных» стадиях. Сегодня очень актуальным является вопрос доинсультной патологии головного мозга, ранних и даже начальных форм цереброваскулярных заболеваний, когда патологические процессы еще обратимы, а патогенетически обоснованные лечебно-профилактические мероприятия помогают надолго сохранить человеку активную жизнедеятельность и возможность отдалить риск возникновения мозгового инсульта.  
Применение L-аргинина у пациентов с цереброваскулярной патологией обосновано его
эндотелийзависимыми  механизмами:
— включается в синтез NO.
— уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию.
— уменьшает агрегацию тромбоцитов.
— снижает уровень эндотелина в крови.
— Увеличивает эластичность артерий.
— Восстанавливает эндотелийзависимую вазодилатацию при атеросклерозе

В.А.Слободской, ННЦ « Институт  кардиологии им. М.Д.Стражеска, г. Киев

Роль  L-аргинина в лечении пациентов  с сердечно-сосудистой патологией

Известно, что скорость атерогенеза зависит от влияния факторов внешней среды. Первым барьером на пути реализации этих факторов является эндотелий. Потеря нормальной функции эндотелия (эндотелиальная дисфункция) — первый этап развития атеросклеротического процесса. Доказано, что в местах атеросклеротических поражений  венечных сосудов  синтез и биодоступность  NO снижены. Это изменяет динамическое равновесие  факторов, влияющих на тонус сосудов (вазоконстрикторов и вазодилататоров) и провоцирует развитие вазоконстрикции.
Основные механизмы влияния оксида азота на процессы развития и прогрессирование атеросклероза:
1.    Уменьшает активацию и адгезию лейкоцитов к эндотелию.
2.    Уменьшает адгезию тромбоцитов и  предупреждает развитие тромбозов.
3.    Подавляет синтез протеинов адгезии: VCAM-1, MCP-1.
4.    Подавляет синтез эндотелина-1 — мощного эндогенного вазоконстриктора и стимулятора пролиферации и миграции миоцитов сосудистой стенки.
5.    Препятствует избыточному нагромождению внеклеточного матрикса.
6.    Подавляет синтез асимметричного диметиларгинина.
Из вышеизложенного можно сделать вывод, что терапия  c использованием L-аргинина (предшественника NO) — новый качественный шаг в борьбе с атеросклерозом и его осложнениями.
 На этом потенциальные благоприятные грани фармакодинамики аргинина не исчерпываются: начиная с конца 90-х годов начали появляться работы, в которых описывается самостоятельный антиангинальний эффект препарата. Это особенно актуально в лечении  пациентов  рефрактерной стенокардией.
Рефрактерная стенокардия характеризуется следующими признаками:
– наличие объективных показателей ишемии миокарда;
– тяжелые клинические симптомы;
– все известные (и общепринятые) терапевтические средства лечения  в максимально переносимых дозах исчерпаны.
По итогам мультицентровых исследований описаны основные подходы к лечению  рефрактерной стенокардии. В качестве одного из фармакологических агентов описывается
L-аргинин (Mayo Clin Proc. 2002, 2004). В настоящее время, только L-аргинин, тестостерон и эстроген одобрены Food and Drug Administration для лечения рефрактерной стенокардии.
В отделении атеросклероза и хронической ИБС ННЦ « Институт  кардиологии им. М.Д.Стражеска  применяли L-аргинин в дозе 6 г/сутки  per os на протяжении 8 недель. В результате проведенной терапии значительно улучшилось качество жизни пациентов  — в три раза уменьшалось потребление нитроглицерина, у многих пациентов прекратилась боль в покое.

М.Ф. Зиньковокий, член-корреспондент АМН Украины, хьм.н., профессор, заведующий отделением врожденных пороков сердца Национального института сердечно-сосудистой хирургии им. Н.М. Амосова АМН Украины, г. Киев

Оксид азота и легочная артериальная гипертензия.

Легочная гипертензия является одним из тяжелых проявлений гемодинамических нарушений при врожденных пороках сердца. К сожалению, в некоторых случаях она может сохраняться и даже прогрессировать, несмотря на адекватное хирургическое лечение.
Повреждение эндотелия, происходящее вследствие гидродинамических нагрузок, приводит к нарушению реактивности легочных сосудов и пролиферации гладкомышечных клеток легочных сосудов и фибробластов. Повышение реактивности легочных сосудов проявляется в послеоперационном периоде в виде легочных гипертонических кризов, которые представляет угрозу для жизни в условиях, когда сообщение между левым и правым отделами сердца закрыты хирургическим путем. Легочные гипертонические кризы чаще наблюдаются при атриовентрикулярной коммуникации, общем артериальном стволе, дефекте межжелудочковой перегородки, тотальном аномальном дренаже легочных вен.
В настоящее время активно изучается роль оксида азота в патогенезе легочной гипертензии и легочных гипертонических кризов. Эндотелий легочных сосудов играет решающую роль не только в регуляции сосудистого тонуса в норме, но и в патогенезе легочной гипертензии. Усиленный синтез оксида азота является адаптивной реакцией, противодействующей чрезмерному повышению давления в легочной артерии в момент острой вазоконстрикции и хронической легочной гипертензии.  Оксид азота (в виде ингаляций) или в/в введение предшественника NO – L-аргинина, является одним из методов лечения и профилактики легочных гипертонических кризов.

Проф. И.И. Топчий,  заведующий отделом нефрологии Института терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины, г. Харьков

Роль оксида азота при патологии почек

Нет такой клинической дисциплины в медицине, где в последние десятилетия не исследовалась бы система L-аргинин/оксид азота.
И по праву. Огромная площадь сосудистого эндотелия, его мощнейший потенциал как эндокринного и паракринного органа, наличие васкулопатии практически при всех заболеваниях  вынуждают исследователей и врачей продолжать поиски путей регуляции этой системы.
Известно, что расширение сосудов, опосредованное оксидом азота (NO) защищает почку от последствий недостаточной перфузии. Так,  физиологическая роль NO в почках это в первую очередь  регуляция почечной гемодинамики, модуляция транспорта жидкости и электролитов, коррекция функции почек в ответ на действие поражающих факторов.
На основании обследованых нами более 500 пациентов с  хронической болезнью почек (ХБП), установлено, что у  всех груп пациентов наблюдается значительное снижение уровня субстрата NO-синтазы – L-аргинина:
в 1,9 раз у пациентов с гипертонической болезнью,
в 9,3 рази – с хроническим гломерулонефритом,
в 4,6 раз – с диабетической нефропатией,
в 18,5  рази – с хронической почечной недостаточностью.
Уже сейчас в клинике мы эффективно используем новые схемы коррекции выявленных нарушений с применением донаторов L-аргинина (в виде 4,2% раствора аргинина гидрохлорида для инфузий).
В настоящее время продолжается ряд многоцентровых исследований по изучению эффективности лечения данной категории больных донаторами оксида азота, а для нас актуальным остается крылатое выражение выдающегося нефролога Claudio Ponticelli: «Нет такого руководства, которое может заменить опыт и размышления врача при принятии решения, когда и как лечить наших пациентов!»