Застосування L-аргініну в лікуванні системної склеродермії
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця
Міська клінічна лікарня №3, м. Київ
Лікування системних захворювань сполучної тканини лишається дуже складною та тяжкою задачею, незважаючи на досягнення сучасної фармакології. Системна склеродермія (ССД) (згідно з МКХ-10 — прогресуючий системний склероз, М 34.0) — поліорганне захворювання стадійного перебігу з характерними вазоспастичними судинними реакціями і прогресуючою генералізованою васкулопатією з ішемічними порушеннями, при якому розвиваються своєрідні автоімунні розлади, що супроводжуються активацією фіброзоутворення з надлишковим відкладенням колагену та інших компонентів екстрацелюлярного матриксу у тканинах.
У групі системних захворювань сполучної тканини ССД за частотою виникнення займає друге місце після системного червоного вовчака. Первинна захворюваність становить 2,7–12 випадків, поширеність — 4–126 випадків на 1 млн населення. Захворювання частіше трапляється у віці 30–50 років, жінки хворіють у 3–7 разів частіше, ніж чоловіки.
Причина розвитку хвороби не з’ясована, припускається роль генетичного (у хворих наявні хромосомні аберації, часто трапляються антигени HLA-B8, -A9, -A10, -B35, -CW4, -DR3, -DR5) та інфекційних (вірусних), хімічних, біологічних факторів, що сприяють реалізації генетичного дефекту. Характер перебігу ССД, вісцеральні ушкодження асоціюються з певними антигенами. Згідно з сучасними уявленнями, основою патогенезу ССД є порушення взаємодії між ендотеліальними та гладком’язовими клітинами судинної стінки, фібробластами, макрофагами, моноцитами, Т- і В-лімфоцитами, тучними клітинами. Порушується взаємодія як між цими клітинами, так і з компонентами матриксу сполучної тканини.
Основні етапи патогенезу ССД (за В.А. Насоновою, Є.Л. Насоновим, 2003 р. [21]):
— активація/пошкодження судинного ендотелію;
— інфільтрація пошкодженої шкіри активованими (експресуючими DR-антиген) Т-лімфоцитами;
— синтез цитокінів — ІЛ-1, -4, -6 та ін.;
— проліферація фібробластів і синтез колагену I та III типів;
— вивільнення з тромбоцитів тромбоцитарного фактора росту та трансформуючого фактора росту β;
— селекція популяції фібробластів, що функціонують у режимі підвищеної синтетичної активності та стійкі до апоптозу;
— активація тучних клітин, що синтезують триптазу (активує трансформуючий фактор росту β), виділення гістаміну (стимулює проліферацію фібробластів і синтез компонентів матриксу) та еозинофільного катіонного білка.
Патогенез ССД схематично представляють як складний багатоетапний процес, що починається, імовірно, з мікроваскулярного пошкодження [33, 36]. Вже на ранніх етапах хвороби спостерігається генералізована васкулопатія, прогресування якої призводить до фіброзної гіперплазії інтими, фіброзу адвентиції, різкого звуження та/або облітерації судин із подальшою ішемією [10, 39]. Припускається, що пошкодження ендотелію мікросудин асоціюється з автоімунними та запальними реакціями [33, 39]. Наслідок цих процесів — активація фібробластів — головна подія розвитку фіброзу [31, 36]. Активовані фібробласти в пошкоджених тканинах трансформуються в міо фібробласти, що починають синтезувати білки екстрацелюлярного матриксу в надлишковій кількості, що завершується фіброзуванням тканин та органів. Таким чином, стадійний перебіг ССД закономірно призводить до розвитку необоротних поширених фіброзних змін, які визначають високу інвалідизацію хворих та загальний несприятливий прогноз захворювання.
Порушення функції ендотелію спостерігається при різних патологічних станах та хворобах, таких як артеріальна гіпертензія [4, 11], ішемічна хвороба серця [1, 18], хронічна хвороба нирок [15, 16, 24, 27], цереброваскулярна патологія [6, 28], цукровий діабет [11] тощо. Згідно з сучасними поглядами, ендотелій — не просто напівпроникна мембрана, яка вистеляє внутрішню поверхню серця та судин, а дифузно розсіяний по всіх тканинах активний ендокринний орган, що безперервно продукує біологічно активні речовини. Однією з головних функцій ендотелію є збалансоване вивільнення регуляторних субстанцій, визначальних для цілісної роботи системи кровообігу. Ці речовини відіграють важливу роль у діяльності організму, зокрема в регуляції тонусу судин (секреція вазоактивних регуляторів), підтриманні їх анатомічної будови (синтез та інгібування факторів проліферації), підтриманні гемостазу (синтез та інгібування факторів фібринолізу та агрегації тромбоцитів), беруть участь у процесах місцевого запалення (продукування про- та протизапальних факторів). Дисфункція ендотелію характеризується дисбалансом вазодилатуючих (NO, простациклін, ендотеліальний фактор гіперполяризації, натрійуретичний пептид С-типу та ін.) та вазоконстрикторних (ендотелін-1, тромбоксан А2, простагландин Н2) субстанцій. Під впливом різних пошкоджуючих факторів (механічних, інфекційних, обмінних, імунокомплексних тощо) здатність ендотеліальних клітин вивільняти релаксуючі фактори зменшується, відбувається поступове виснаження компенсаторної дилатуючої здатності судин, а утворення судинозвужуючих факторів зберігається або збільшується, тобто формується стан ендотеліальної дисфункції [4, 7, 12, 34]. Системна вазомоторна ендотеліальна дисфункція є показником ризику розвитку серцево-судинних катастроф та обумовлює перебіг судинних уражень при системному червоному вовчаку [13, 23, 29], ревматоїдному артриті [17, 19, 29], системних васкулітах [26], визначає розвиток, клінічні прояви та прогноз при ССД [2, 5, 9, 22].
Розвитку фіброзу при ССД передує ураження дрібних артерій, артеріол та капілярів шкіри, шлунково-кишкового тракту, нирок, серця, легень. При цьому порушується регуляція кровотоку і розвивається синдром Рейно, який може бути першою ознакою захворювання. Після пошкодження ендотелію та базальної мембрани відбувається потовщення інтими, звуження просвіту судин та їх облітерація. Прогресування цих порушень призводить до зменшення кількості дрібних судин, що спричинює хронічну ішемію шкіри та внутрішніх органів. При капіляроскопії нігтьових валиків виявляють зменшення числа капілярів, а також розширення та звивистість капілярів, що залишилися. Розростання та розширення неушкоджених капілярів шкіри призводить до появи телеангіектазій.
Ушкодження ендотелію при ССД пояснюють різними причинами. У сироватці деяких хворих на ССД присутній гранзим А — фермент із групи серинових протеаз, що секретується активованими Т-лімфоцитами і розщеплює колаген IV типу, викликаючи таким чином пошкодження базальної мембрани судин. Крім того, сироватка деяких хворих на ССД пошкоджує ендотелій через опосередковані механізми антитілозалежної клітинної цитотоксичності. Можливо також, що в пошкодженні ендотелію та розвитку фіброзу бере участь фактор некрозу пухлини.
Певну роль відіграє судинний спазм, оскільки відновлення кровотоку, що настає за ним, може запускати механізми, які призводять до фіброзу та оклюзії судин. У розвитку судинного спазму беруть участь вазоактивні речовини. Так, при охолодженні з ендотеліальних клітин хворих ССД вивільнюється ендотелін-1, що звужує судини, стимулює скорочення гладких м’язів, активує фібробласти. Судинозвужуюча дія ендотеліну-1 пригнічується оксидом азоту (NO), що також виробляється ендотеліальними клітинами. У хворих на ССД не відбувається компенсаторного підвищення рівня NO, можливо, через порушення його синтезу.
Ураження чутливих нервів при ССД також сприяє спазму судин, оскільки призводить до дефіциту судинорозширюючих нейропептидів.
Ураження ендотелію супроводжується підвищенням рівня фактора згортання VIII (фактора фон Віллебранда) у сироватці. Зв’язування фактора фон Віллебранда з субендотеліальним шаром сприяє активації тромбоцитів, викиду речовин, що збільшують проникність судин та сприяють розвитку набряку. Крім того, активовані тромбоцити виділяють тромбоцитарний фактор росту та трансформуючий фактор росту β. Перший викликає проліферацію гладком’язових клітин, а також хемотаксис та проліферацію фібробластів, другий — стимулює синтез колагену фібробластами. Ці та інші цитокіни викликають фіброз інтими, а при проникненні через пошкоджений ендотелій призводять до фіброзу адвентиції та периваскулярних тканин.
Функціональний стан вазомоторної функції ендотелію периферичних судин при системних васкулітах та системних захворюваннях сполучної тканини характеризується зниженням реактивності та резервних можливостей судинного русла та супроводжується зниженням ендотелій-залежної, ендотелій-незалежної вазодилатації, зменшенням коефіцієнту чутливості ендотелію до реактивної гіперемії, а також змінами швидкісних характеристик кровотоку.
Дефіцит NO є однією з визначальних ланок ендотеліальної дисфункції. NO — сигнальна молекула, що бере участь у регуляції ряду фізіологічних процесів, таких як розширення кровоносних судин, передача нервових імпульсів та імунна відповідь. Роль NO в підтриманні судинного гомеостазу полягає в регуляції судинного тонусу, проліферації та апоптозу, регуляції оксидантних процесів. NО має ангіопротективні властивості [8], відповідає за протизапальні ефекти, такі як інгібування експресії молекул клітинної адгезії ICAM-1 (intercellular adhesion molecules-1 — молекули міжклітинної адгезії 1-го типу), VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecules-1 — молекули адгезії судинного ендотелію 1-го типу) та тканинного фактора; інгібування вивільнення хемокінів, таких як МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1 — моноцитарний хемотаксичний фактор 1-го типу). NO блокує агрегацію тромбоцитів та здійснює фібринолітичний ефект [35].
Субстратом для синтезу NO є амінокислота L-аргінін. У фізіологічних умовах утворення NO забезпечує фермент NO-синтаза. Другим продуктом реакції є L-цитрулін.
Аргінін (δ-гуанідин-α-аміновалеріанова кислота) — основна α-амінокислота, L-форма якої входить до 20 амінокислот, що кодуються генетичним кодом (кодони ЦГА, ЦГУ, ЦГГ, ЦГЦ, АГА та АГГ в мРНК) і становлять основу білків. Для людини аргінін є напівнезамінною амінокислотою, тобто біохімічні шляхи для її біосинтезу існують, проте в певні періоди життя, зокрема інтенсивного росту та розвитку, а також при деяких захворюваннях вони не можуть забезпечувати достатньої кількості цієї сполуки, через що вона повинна потрапляти в організм із їжею.
Середньодобова потреба споживання аргініну становить 5,4 г. Найбільша кількість аргініну в організмі катаболізується за участю ферменту аргінази (має два ізоферменти) до орнітину та сечовини в печінці. Аргіназа, ймовірно, регулює доступ аргініну до інших шляхів його метаболізму. Так, аргіназа, збільшуючи свою активність в умовах запалення або травм, обмежує використання аргініну для синтезу NO і збільшує доступ аргініну для утворення проліну, необхідного для синтезу колагену. Крім цього, при різних патологічних станах збільшується кількість ендогенного інгібітора NО-синтази aсиметричного диметиларгініну, що також порушує утворення NО [3].
Таким чином, застосування L-аргініну в лікуванні пацієнтів із судинними факторами ризику та ознаками ендотеліальної дисфункції є патогенетично обґрунтованим.
Мета роботи — оцінити клінічну ефективність застосування L-аргініну (препарат Тівортін фірми «Юрія-Фарм») у комплексному лікуванні хворих на ССД.
Тівортін є субстратом для NO-синтази — ферменту, що каталізує синтез оксиду азоту в ендотеліоцитах. Препарат активує гуанілатциклазу та підвищує рівень циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) в ендотелії судин, зменшує активацію та адгезію лейкоцитів і тромбоцитів до ендотелію судин, пригнічує синтез протеїнів адгезії VCAM-1 та MCP-1, таким чином, запобігаючи утворенню й розвитку атеросклеротичних бляшок, пригнічує синтез ендотеліну-1, що є потужним вазоконстриктором і стимулятором проліферації та міграції гладких міоцитів судинної стінки. Тівортін також пригнічує синтез асиметричного диметиларгініну — потужного ендогенного стимулятора оксидативного стресу.
